十二指腸乳頭部癌に対する膵頭十二指腸切除術後，残膵吻合部再発を来し残膵全摘術を施行した1例

Abstract

十二指腸乳頭部癌術後，残膵吻合部再発を来し残膵全摘術を施行した1例を報告する．症例は75歳の男性で，十二指腸乳頭部癌に対し膵頭十二指腸切除術，胃膵吻合を施行し，病理組織学的診断は高分化型腺癌，T3a（Panc1b，Du2）n0，fStage IIAであった．術後1年よりCEAが上昇し，術後4年7か月の腹部造影CTで胃膵吻合部に4 cm大の不整形腫瘤を認めた．上部消化管内視鏡検査で胃膵吻合部に一致し隆起性病変を認め，生検は中分化型腺癌であった．乳頭部癌術後残膵再発と診断し切除の方針とした．術後5年6か月で残膵全摘，胃部分切除術施行した．切除検体は胃膵吻合部に限局し，境界不明瞭な白色充実性腫瘍を認めた．初回検体で膵管内進展を認めたことや，組織学的にも免疫染色態度も類似性があり，特にmucin core蛋白発現やp53異常蛋白発現がほぼ一致しており，残膵癌ではなく乳頭部癌の残膵吻合部再発と診断した．

はじめに

十二指腸乳頭部癌（以下，乳頭部癌と略記）は，膵頭部領域癌のなかでも切除率が非常に高く，良好な予後が期待できる．再発形式は局所再発やリンパ節転移，肝転移，腹膜転移などが多く¹⁾，残膵吻合部再発（以下，残膵再発と略記）を来し切除に至った例は極めてまれである．また，残膵癌との鑑別を要し術前術後診断に難渋する．今回，乳頭部癌に対し膵頭十二指腸切除術（pancreatoduodenectomy；以下，PDと略記）後，残膵再発を来し残膵全摘を行った1例を経験したので報告する．

症例

患者：75歳，男性

主訴：特記事項なし．

生活歴：飲酒なし，喫煙50本/日×40年（60歳時より禁煙）

既往歴：33歳に十二指腸潰瘍で広範囲胃切除術，55歳に大腸癌で回盲部切除，胆石で胆摘術を施行した．68歳より気管支喘息のため副腎ステロイドの内服が開始され，それにより糖尿病を併発したためインスリン投与を開始した．

現病歴：70歳時，十二指腸乳頭部癌に対しPD，胃膵吻合再建を施行した．病理組織学的診断はAcbpDBi，Ph領域，腫瘤潰瘍型，tub1，pT3a（Panc1b，Du2）pn0，fStage IIA（胆道癌取扱い規約第6版）であった（Fig. 1a～c）．組織学的所見は腺管構造を形成し管状乳頭状パターンの増殖を示し，病変の主座は乳頭部に存在した．Oddi筋を越え下部胆管方向への進展や主膵管内への微小進展，広範囲な十二指腸粘膜内進展しており，極めて広範に表層上皮内進展を示していた．主膵管進展に加え，主膵管内に非連続性かつ多中心性に膵管内浸潤を認め，また分枝膵管内にpancreatic intraepithelial neoplasis（以下，PanINと略記）1～2に相当する上皮性変化の散在を認めた（Fig. 2a, b）．膵管内へ非連続性な上皮性変化を認めたことより膵管内乳頭状粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm；以下，IPMNと略記）の可能性も検討したが，病変の主座が乳頭部～胆管，十二指腸粘膜であり，また管状増殖が主体で粘液産生が乏しいことなどより否定的であった．切除断端は陰性であった．

Fig. 1 

Adenocarcinoma of the papilla of Vater. Gross appearance, protruding and ulcerative type, with intraepithelial spread on the macroscopic image (a), the tumor invaded beyond the sphincter of Oddi to the pancreatic parenchyma. The papilla of Vater showed well differentiated tubular adenocarcinoma with an increased tubulopapillary pattern (b: HE ×2) (c: HE ×20).

Fig. 2 

Microscopic image, showing extension in the main pancreatic duct (a: HE ×2), pancreatic intraepithelial neoplastic lesion (b: HE ×40).

PD術後経過観察を行ったが，術後1年を経過した段階からCEAが徐々に上昇した．術後約4年7か月でCEA 11.1 U/mlに上昇し，腹部CTおよびFDG-PET/CTより胃膵吻合部の局所再発が疑われた．上部消化管内視鏡検査で胃膵吻合部の隆起性病変より中分化型腺癌を認めた．画像上，異時性胃癌よりは乳頭部癌術後の残膵再発，または残膵癌が疑われた．化学療法を希望したため，テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム100 mg/bodyによる化学療法を開始した．化学療法を開始後，一旦CEAは減少を認めたが，約2か月で薬剤性と思われる間質性肺炎を認め投薬中止とした．肺炎軽快後，再度評価を行い部分奏効と判断した．胃膵吻合部以外に病変を認めず，遠隔転移も認めないことより根治切除が可能と考えた．同意が得られ再手術の方針とした．

入院時現症：身長163.0 cm，体重46.1 kg，BMI 17.4．上腹部に横切開と中下腹部に正中切開創を認めた．腹部は平坦軟で，腫瘤触知せず，圧痛は認めなかった．

血糖コントロールはインスリン超速効型製剤（ノボラピッド^®）を朝16単位，昼6単位，夕10単位，インスリン持続製剤（ノボリン^®）を朝12単位，眠前10単位投与していたが血糖コントロールは不良であった．

生化学検査所見：Hb 9.0 g/dl，PT活性 56%と低下，HbA1c 8.5%と上昇を認めたほか，血算・生化学・凝固系検査は正常範囲内であった．腫瘍マーカーはCEA 15.0 ng/mlと高値で，CA19-9，s-pancreas-1 antigenは正常範囲内であった．

上部消化管内視鏡検査所見：胃体上部大彎後壁の胃膵吻合部に一致し深い臍形成を伴う粘膜下腫瘍様の隆起性病変を認め（Fig. 3），生検結果は中分化型腺癌であった．

Fig. 3 

Upper gastrointestinal endoscopy shows an elevated lesion at the anastomotic site, and biopsy revealed moderately differentiated tubular adenocarcinoma.

腹部造影CT所見：胃膵吻合部に4 cm大の造影効果を伴う不整形腫瘤を認めた．主膵管は膵体尾部で拡張し，胃膵臓吻合部近傍で急激に狭小化を来していた．肝転移，リンパ節腫大，腹水などは認めなかった．

FDG-PET/CT所見：胃膵吻合部の結節影にFDG集積（SUVmax5.7）を認めた．

手術所見：手術は残膵全摘，胃部分切除術を施行した．腫瘍は胃膵吻合部に限局し，その他の臓器浸潤はなかった．残胃を吻合部近傍の健常部で切離し単純縫合閉鎖した．手術時間は2時間06分で，出血量270 gだった（Fig. 4a）．

Fig. 4 

Macroscopically the resected specimen shows that the tumor is located at the anastomotic site (a), while microscopically the tumor is close to the gastric mucosa (b: HE ×4), with extension in the main pancreatic duct beyond the anastomosis (c: HE ×20).

病理組織学的検査所見：切除検体は胃膵吻合部に境界不明瞭な白色充実性腫瘍を認め，組織学的には胃膵吻合近傍主膵管内で高度異型上皮が管状・乳頭状増殖を呈し，胃固有筋層内を経由し胃粘膜固有層へ達していた（Fig. 4b, c）．免疫染色mucin（以下，MUCと略記）ではMUC1（+），MUC2（–），MUC5AC（–），MUC6（–），p53 overexpression（+）で，初回検体とほぼ一致し一元的な腫瘍として矛盾しなかった．MUC5ACが陰性である点は通常型膵癌としては非典型的な所見であると考えられ，初回乳頭部癌と組織学的・免疫組織学的態度に類似性があることや，初回検体で主膵管内への進展やPanIN lesion様の膵管内進展巣の散在がみられたことも合わせ，乳頭部癌の残膵再発と診断した．

術後経過：術後遺残膿瘍認めるも保存的加療で軽快した．インスリン製剤による血糖コントロール後，術後40日目に退院となった．再手術後無再発であったが，術後約1年5か月で他病死された．

考察

乳頭部癌の再発形式は，局所再発（33.3%），肝転移（29.6%），腹膜転移（25.9%），リンパ節転移（11.1%）が一般的で¹⁾，また再発時複数臓器への転移を認める場合が多く，再発巣の切除は通常困難であると思われ，残膵切除に至る症例は極めてまれである．一方，十二指腸乳頭部癌が重複癌を合併する確率は24%と報告されており²⁾，比較的高率であるが膵癌との重複癌の報告は少ない．残膵再発であるか重複残膵癌であるかの鑑別は議論を要する．

医学中央雑誌で「十二指腸乳頭部癌」，「膵頭十二指腸切除」，「残膵切除」，「残膵全摘」，「残膵癌」，「残膵再発」，「膵転移」をキーワードに1977年～2013年までの報告を検索したところ，十二指腸乳頭部癌術後に残膵切除を行った症例は，本邦では自験例含め11例の報告のみであった（Table 1）^3)～12)．異時性重複癌（残膵癌）の診断が7例，乳頭部癌再発の診断が4例であった．男性5例，女性6例，平均年齢は58±9.8歳であった．初回手術はPDないしはpylorus-preserving pancreatoduodenectomy（PpPD），subtotal stomach-preserving pancreatoduodenectomy（SSPPD）が施行されており，膵消化管再建法は膵管空腸粘膜縫合6例，膵管胃粘膜縫合5例であった．初回検体で膵浸潤を認めた症例は5例でいずれもpanc1であった．初回手術から残膵切除までの期間の中央値55か月（9～171か月）で，初回手術から2年以内の発症は3例のみ，5例で5年以上経過した後の発症があった．腫瘍部位は吻合部8例，残膵尾側3例で，奥芝ら³⁾の報告例は肝転移のため切除不能であったが，その他は全例残膵全摘が施行されていた．過去の報告で重複癌と診断した根拠としては，臨床的には，残膵癌発症までの期間が長い（5年以上，5例^3)～7)），主膵管狭窄・尾側膵管の閉塞（2例³⁾⁸⁾），初回検体で膵浸潤を認めなかった（3例³⁾⁵⁾⁷⁾），膵浸潤あるも十分な切除距離（margin）を確保できている（1例⁴⁾），両腫瘍の組織型，分化度が異なる（3例^3)7)8)10)），膵管内進展・残膵粘膜に異型性を認め，一部癌化している（1例¹⁰⁾），初回検体がポリープ様やOddi筋内に留まっている（2例⁵⁾⁶⁾），発生部位が吻合部と距離がある（3例^6)～8)），粘液産生性の相違（1例¹⁰⁾），MUC染色などの免疫染色態度の相違している（2例⁷⁾⁸⁾），ことを挙げている．残膵再発・転移と診断した根拠としては，組織学的類似性（3例^9)10)12)），吻合部に限局している（2例¹⁰⁾¹²⁾），画像所見・膵管像（1例⁹⁾），初回乳頭部癌で主膵管内進展を認めた（1例¹²⁾）ことを挙げている．

Table 1  Case of total remnant pancreatectomy after pancreatoduodenectomy performed for cancer of the papilla of Vater reported in Japan

No.	Author/Year	Age/Sex	Histopathology	Stage (6th)	Pancrease invasion	Operation/reconstruction	Interval (month)	Tumor site	2nd operation	Recurrence or double cancer	Follow up (month)	Out-come
1	Okushiba3)/ 1993	55/F	tub1	IIB	—	PD/pj	61	anastomosis	Inoperable	double?	9	dead
2	Uchimura10)/ 1998	58/M	tub1	IB	—	PpPD/pg	23	anastomosis	DP, TG	double	6	alive
3	Onoda4)/ 1999	61/F	tub1	IIB	panc1a	PpPD/pg	9	anastomosis	DP, DG	recurrence local, liver meta	NA	NA
4	Cai5)/ 2003	75/F	pap	IIA	panc1	PpPD/pg	62	anastomosis	DP, DG	double	24	alive
5	Suzumura9)/ 2003	70/F	pap	IA	—	PD/pj	171	anastomosis	DP, PG	double	21	dead
6	Takeuchi6)/ 2006	55/F	tub1	IIA	panc1b	PpPD/pj	19	pancreas tail	DP	recurrence pancreace meta	14	alive
7	Oshiro12)/ 2008	46/M	pap	IIA	—	PD/pj	104	anastomosis	DP, PG, PC	double	60	alive
8	Douwaki8)/ 2009	49/F	tub1	IA	intraductal progress	PpPD/pj	38	anastomosis	DP	recurrence local	NA	NA
9	Takano7)/ 2010	58/M	tub1-2	IIA	panc1	PpPD/pg	51	pancreas tail	DP, PG, AL	double	51	alive
10	Yanagawa11)/ 2012	69/M	tub2	IB	—	SSPPD/pj	72	pancreas tail	DP, AL	double	12	alive
11	Our case	75/M	tub1	IIA	panc1b	PD/pg	55	anastomosis	DP, PG	recurrence local	14	alive

pancreatoduodenectomy=PD, pylorus-preserving pancreatoduodenectomy=PpPD, subtotal stomach-preserving pancreato­duodenectomy=SSPPD, pancreaticogastrostomy=pg, pancreaticojejunostomy=pj, distal pancreatectomy=DP, distal gastrectomy=DG, partial colectomy=PC, total gastrectomy=TG, partial gastrectomy=PG, adrenalectomy=AL, not available=NA

自験例は，組織学的類似性や，限局性，初回検体で主膵管内進展と非連続性病変を認めたこと，MUC染色の免疫染色態度の類似性を診断根拠とした．MUC染色の免疫組織学的態度や粘液産生性の違いは一般的に通常型膵癌とIPMN合併膵癌との鑑別に用いられる．乳頭部癌と膵癌においてもMUC染色でクローナリティー決定の一因となりうると考える．癌の発生起源を追跡するためには，臨床所見，病理組織学的検査所見，蛋白発現，癌特異遺伝子変異などの複数の因子を解析する必要があるが，多くの議論を要するところである．

自験例において，初回検体で主膵管内および遠隔膵管への腫瘍進展が認められた．多中心性発育は完全に否定できないが，乳頭部癌が主膵管閉塞や医原性（ERCP操作）など何らかの要因で膵管内逆流し，腫瘍播種，implantationやseedingを来し，それらが非連続性な微小転移病変として増殖した可能性もあると考えられた．堂脇ら⁸⁾も同様の考察をしており，当院では乳頭部癌の主膵管内進展，主膵管内や分枝膵管内に非連続性病変を認めた症例を自験例含め3例経験している．乳頭部癌取扱い規約において膵臓への直接浸潤は規定されているが膵管内進展は規定されていない．乳頭部癌はまれではあるが主膵管内進展に進展し，長期間かけて局所再発を来す可能性があり，長期間の経過観察が必要であると考えられた．

利益相反：なし

文献

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