上行結腸癌術後13年後に認められた転移性膵癌の1切除例

新妻 徹; 浅井 浩司; 渡邉 学; 松清 大; 齋藤 智明; 石井 智貴; 中村 陽一; 斉田 芳久; 横内 幸; 草地 信也

doi:10.5833/jjgs.2015.0159

Abstract

症例は75歳の女性で，13年前に上行結腸癌に対して結腸右半切除術を施行された．その後，近医にて外来経過観察をされていたが，今回の定期検査にて腫瘍マーカーの上昇を認め，腹部CTを施行したところ膵尾部に腫瘤性病変を認められたため精査加療目的にて当科紹介となった．諸検査施行後に膵尾部癌の術前診断のもとD2リンパ節郭清を伴う尾側膵切除術を施行した．術後経過は良好にて術後第27日目に退院となった．最終病理組織学的検査所見では，膵腫瘤の組織型は上行結腸癌と同様に高分化型管状腺癌であり，免疫組織学的検査の結果，13年前の上行結腸癌の免疫染色検査の結果と同様であり，異時性発症の転移性膵癌と診断した．退院後24か月経過した現在も再発徴候を認めず外来経過観察を行っている．本症例はこれまでの報告例の中でも最も長期経過後の転移例であり，これまでの転移性膵癌報告例のまとめも含めて報告する．

はじめに

転移性膵癌の切除例の報告は少なく，なかでも大腸癌からの転移性膵癌の報告はまれである^1)～4)．大腸癌を原発とする切除された転移性膵癌の本邦報告例は，これまで自験例を含めて53症例が報告されている．今回，我々は上行結腸癌術後13年後に認められた転移性膵癌の1切除例を経験したので，これまでの本邦報告例のまとめも含めて報告する．

症例

患者：75歳，女性

主訴：特記事項なし．

既往歴：特記事項なし．

家族歴：特記事項なし．

現病歴：13年前（2001年4月）に上行結腸癌に対して結腸右半切除術，D3リンパ節郭清術を施行された．最終病理組織学的診断は高分化型管状腺癌，SS，ly2，v1，N1，H0，P0，M0，Stage IIIaであった．術後は他院で補助化学療法（詳細不明）を施行され，その後，外来経過観察をされていた．今回，定期的に施行している血液生化学検査にて腫瘍マーカーの上昇を認め，腹部CTを施行したところ，膵尾部に腫瘤を認め精査加療目的にて当科紹介となった．

入院時現症：腹部平坦かつ軟，圧痛なし．その他，特記すべき異常所見を認めなかった．

入院時血液生化学検査所見：血液検査ではヘモグロビンが10.8 g/dlと軽度の低下を認めた以外は異常所見を認めなかった．腫瘍マーカーはCEA 16.6 ng/mlと上昇を認めたが，CA19-9は0.6 U/ml未満で正常範囲内であった．

腹部造影CT所見：膵尾部に約20 mm大の境界不明瞭な腫瘤を認めた．造影にて周囲が淡く濃染され内部は不均一な低吸収域を示した．腫瘤は脾門部に存在し，背側では左副腎と接していた（Fig. 1A, B）．Dynamic MRIでも同様に周囲濃染像を認め，MRI拡散強調画像では腫瘤は陽性病変として描出された．

Fig. 1

Abdominal enhanced CT scan reveals a mass about 20 mm in diameter in the pancreatic tail. The mass was in contact with the left adrenal gland and spleen (A: axial view, B: coronal view).

EUS-FNAや膵液細胞診などの病理学的検索は本人の承諾が得られず施行できなかったが，各種画像所見から膵尾部癌の術前診断にて2014年3月（大腸手術後156か月後）にD2リンパ節郭清，左副腎合併切除を伴う尾側膵切除術を施行した．

摘出標本所見：膵尾部に20×28×33 mm大の境界不明瞭な白色調の腫瘤性病変を認めた（Fig. 2A, B）．

Fig. 2

The resected specimen shows a 20×28×33 mm mass at the pancreatic tail (arrow).

病理組織学的検査所見：初回に施行された上行結腸癌の組織像を図に示す（Fig. 3）．高分化型管状腺癌と診断され（Fig. 3A），免疫組織学的検査の結果，CK7陰性，CK20陽性，MUC2陽性であった（Fig. 3B～D）．今回の膵腫瘤の組織像も上行結腸癌と同様に高分化型管状腺癌の所見であり（Fig. 4A），免疫組織学的検査の結果，CK7陰性，CK20陽性，MUC2陽性と（Fig. 4B～D），上行結腸癌の免疫組織学的検査結果と同様であった．また，近接するリンパ節に一つの転移を認めた．以上の結果から，上行結腸癌術後，156か月経過後に異時性発生したリンパ節転移を伴う転移性膵癌と診断された．転移形式としては主病巣とリンパ節転移部分に連続性を認められないことから血行性転移と判断された．

Fig. 3

Histopathological examination (colon cancer). A: colonic resected specimen shows a well-differentiated adenocarcinoma. Immuno-histochemical findings of the colon cancer are negative for CK7 staining (B), positive for CK20 staining (C) and MUC2 staining (D).

Fig. 4

Histopathological examination (pancreatic tumor). A: pancreatic resected specimen shows a well-differentiated adenocarcinoma. Immuno-histochemical findings of the colon cancer are negative for CK7 staining (B), positive for CK20 staining (C) and MUC2 staining (D).

術後経過：術後経過は良好であり，術後第27病日に軽快退院となった．退院後は術後補助化学療法としてS-1内服を半年間行い，現在，術後24か月経過したが再発徴候を認めず外来経過観察を行っている．

考察

転移性膵癌の原発臓器は肺・胃・腎臓などが多く，大腸癌が膵臓に転移することはまれである．小塚ら¹⁾によると悪性腫瘍剖検例714例中転移性膵癌は154例（21.6%）であり，そのなかで大腸癌の転移性膵癌は2例（1.3%）と報告され，また，Bachmannら²⁾によると，5,645例の剖検例における転移性膵癌は3.3%と報告されている．臨床例の報告では，Reddyら³⁾の転移性膵癌切除例243例の検討において，最も多いのは腎癌からの転移で61.7%を占め，大腸癌からの転移は7.8%であったと報告している．一般的には膵転移発見時にすでに複数臓器転移や腹膜播種転移などを合併しており，膵切除が適応となる症例は少ないことが予想される．Maedaら⁴⁾によるとCTで診断された転移性膵癌症例のうち実際に膵切除が行われた症例は9.8%に過ぎず，この中で原発が大腸癌であった症例は1例のみであったと報告している．

画像診断において，術前に原発性膵癌と転移性膵癌の鑑別は困難である^5)～7)．大腸癌膵転移は乏血性で，造影CT上，原発性膵癌と同様にlow density areaとして描出されることが多い．^5)8)～13)．形態的には類円形ないし卵形で境界明瞭なことが多いが決め手となる所見に乏しい．ERCPやMRCPによる膵管像の評価においても，これまでは杯状，半月状の変形が転移性膵癌の特徴的な膵管像とされてきたが¹⁴⁾，このような典型的な膵管像を呈する転移性膵癌症例は約4割と比較的少なく，その他は通常型膵癌と同様に途絶像を呈したと報告されている¹⁵⁾．最近の報告では良悪性の鑑別にFDG-PETが有用であったとする報告が多く^16)～18)，さらに原発性膵癌との鑑別，確定診断にはEUS-FNAが有用とされ^5)19)20)，後述する免疫染色検査との組み合わせにより術前確定診断能の向上が期待される．

確定診断は病理組織学的検査により行われるがcytokeratinによる免疫染色検査は必須である．特にCK7とCK20の免疫染色検査が原発部位の鑑別に有用であると報告されている²¹⁾．Cytokeratinの解析において，CK7は大腸癌では5%の陽性率であるのに対して膵癌では92%が陽性であり，またCK20の陽性率は大腸癌100%と膵癌62%であり，これらを組み合わせるとCK7陰性かつCK20陽性は大腸癌が95%，膵癌が0%となり原発巣の診断が可能となる¹³⁾．

今回，1977年1月から2015年7月の期間で「大腸癌」，「膵転移」，「転移性膵癌」，「大腸癌膵転移」などをキーワードに医学中央雑誌を用いた検索では，大腸癌を原発とする転移性膵癌切除例の本邦報告例は自験例も含めると53例であった．これら53例のまとめをTable 1に示す．性別は男性33人，女性20人と男性にやや多く，年齢の中央値は65歳（45～79歳）であった．原発巣の占居部位は結腸27例（盲腸3例，上行結腸6例，横行結腸3例，下行結腸4例，S状結腸11例），直腸26例と結腸，直腸ほぼ同数であった．組織型は高分化型管状腺癌17例，中分化型管状腺癌33例，乳頭腺癌1例，粘液癌2例であった．深達度はSM 1例，MP 4例，SS（A）26例，SE 11例，SI（AI）8例であった．リンパ管侵襲は陽性35例（ly1 15例，ly2 17例，ly3 2例），陰性8例であった．静脈侵襲は陽性31例（v1 20例，v2 7例，v3 4例），陰性12例であった．リンパ節転移は陽性31例（N1 21例，N2 8例，N3 1例，N4 1例），陰性19例，であった．

Table 1 Data of 53 cases of resected metastatic pancreatic cancer resulting from colorectal cancer in Japan

Gender		male : female	33 : 20
Age (years)		median (range)	65 (45–79)
Primary colorectal cancer
	Site	colon : rectum	27 : 26
		C : A : T : D : S : R	3 : 6 : 3 : 4 : 11 :26
	Histological type	well : mod : pap : muc	17 : 33 : 1 : 2
	Depth	SM : MP : SS/A : SE : SI/AI : N/A	1 : 4 : 26 : 11 : 8 : 4
	Lymphatic invasion	positive : negative : N/A	35 : 8 : 10
		ly 0 : 1 : 2 : 3	8 : 15 : 17 : 2
	Vessel invasion	positive : negative : N/A	31: 12 : 10
		v 0 : 1 : 2 : 3	12 : 20 : 7 : 4
	Lymphnode metastases	positive : negative : N/A	31 : 19 : 3
		LN 0 : 1 : 2 : 3 : 4	19 : 21 : 8 : 1 : 1
Other organ metastases before pancreatic metastasis
		positive : negative : N/A	41 : 10 : 2
	Lung metastases	positive : negative : N/A	30 : 21 : 2
	Liver metastases	positive : negative : N/A	11 : 40 : 2
	Other organ metastases*	positive : negative : N/A	10 : 41 : 2
	Local		3
	Lymphnode		2
	Brain		2
	Adrenal grand		2
	Thyroid grand		1
Metastatic pancreatic cancer
	Duration after primary colorectal resection	median (range; month)	49 (0–156)
	Location	Ph : Pb : Pt	16 : 15 : 22
	Surgical procedure	PD : DP	16 : 37
	Transition of metastasis	hematogenic : lymphogenic : N/A	34 : 4 : 15
	Lymphnode metastases	positive : negative : N/A	18 : 31 : 4
After pancreatic resection
	Adjuvant chemotherapy	positive : negative : N/A	22 : 11 : 20
	Recurrences after pancreatic resection	positive : negative : N/A	25 : 27 : 1
	Lung recurrences	positive : negative : N/A	11 : 41 : 1
	Liver recurrences	positive : negative : N/A	10 : 42 : 1
	Other organ recurrences*	positive : negative : N/A	15 : 37 : 1
	Local		4
	Lymphnode		3
	Peritoneal dissemination		3
	Brain		2
	Bone		1
	Median survival time	months (range)	12 (0–156)
	Prognosis	Alive : Dead : N/A	40 : 11 : 2

C: cecum, A: ascending colon, T: transverse colon, D: descending colon, S: sigmoid colon, R: rectum, N/A: not available, Ph: pancreatic head, Pb: pancreatic body, Pt: pancreatic tail, PD: pancreaticoduodenectomy, DP: distal pancreatectomy

* These include repeated cases

膵転移前に他部位の転移を認めた症例は41例（80.4%）であり，その中でも肺転移は30例（58.8%）と多く，肝転移は11例（21.6%），局所再発などその他の転移を認めた症例は10例（19.6%）であった．初回大腸切除から転移性膵癌切除までの期間は中央値49か月（0～156か月）であった．大腸癌の異時性肝転移までの発生時期は12か月と報告されていることから²²⁾，転移性膵癌の発症は他臓器と比較し長期間経過後に発症することが予想される．これまでの報告ではInagakiら²³⁾の大腸癌切除後144か月の転移性膵癌切除例が最長期症例であったが，本症例はそれを越す156か月経過後に発見され切除を施行された．また，初回手術から5年未満の切除例は32例（60.4%）に対し5年以降に切除された症例は21例（39.6%）であった．腫瘍の局在部位は膵頭部16例（30.2%），膵体部15例（28.3%），膵尾部22例（41.5%）であり，膵頭部病変に対しては膵頭十二指腸切除術が施行され，膵体尾部病変に対しては尾側膵切除術が施行された．

膵転移形式に関して，以前はリンパ行性転移が多いとされてきたが¹⁾，今回のまとめでは血行性転移34例（89.5%），リンパ行性転移4例（10.5%）と血行性転移が約90%を占めた．このように転移形式として血行性転移が多く報告されているが，膵切除時にリンパ節転移を認めた症例は18例（36.7%）であった．本症例も近接するリンパ節に転移を認めたが，腫瘤との連続性は認められず病理組織学的には血行性転移と診断された．これまでの報告では血行性転移の場合は膵周囲リンパ節転移が少ないため，原発性膵癌の手術のような広範囲のリンパ節郭清は不要との報告もあるが²⁴⁾²⁵⁾，術前の画像所見で原発性膵癌と転移性膵癌との鑑別は困難であり，また，上記のように30%以上の症例にリンパ節転移を認めたことから転移性膵癌に対しても原発性膵癌に準じたリンパ節郭清が必要であると考えられた．

膵切除術後の補助療法は22例（66.7%）に施行されたが，膵切除後に再発を認めた症例は25例（48.1%）と約半数に認められた．再発部位としては肺転移が11例（21.2%）と最も多く，以下，肝転移10例（19.6%），局所再発4例（7.7%），リンパ節再発，腹膜播種再発3例（5.8%）であった．術後生存期間の中央値は12か月（0～156か月）で生存40例，再発死亡11例という結果であった．

上記のように転移性膵癌は，通常の肺，肝臓などの転移性病変と比較すると長期間経過後に発症することが多く，また，発症まで長期間経過した症例の方が予後良好な可能性が示唆されている¹⁵⁾．今回これまでの報告例53例において，初回大腸切除から転移性膵癌手術までの期間が5年未満と5年以上の2群に分けて比較検討を行った（Table 2）．その結果，年齢，膵転移前の他部位転移の有無（特に肺転移の有無），大腸手術から転移性膵癌手術時期，膵切除時のリンパ節転移で有意差を認めた．年齢は5年未満64歳，5年以上69歳，膵転移前の他部位転移は5年未満20例（66.7%），5年以上20例（95.2%），その中でも肺転移を認めた症例が5年未満13例（43.3%），5年以上17例（80.9%）であった．大腸切除から膵転移手術時期は5年未満32か月，5年以上90か月であり，膵切除時のリンパ節転移は5年未満15例（50%），5年以上3例（15.8%）（P=0.034）であった．生存期間に関しては 5年未満の症例のmedian survival time（以下，MSTと略記）は13か月で，1年，3年，5年生存率は61.6%，12.3%，6.2%であった．一方，5年以上の症例のMSTは18か月で1年，3年，5年生存率は60.0%，22.0%，11.0%であり両群間に有意差は認められなかった（P=0.069）．今回の比較において，5年以上経過してから発症した転移性膵癌の多くは肺，肝臓などの血行性転移などの最終的な転移部位として発症することが考えられ，また，全体のまとめではリンパ節郭清を原発性膵癌に準じて行うべきと述べたが，5年以上経過した症例ではリンパ節転移が有意に少ない結果となり，リンパ節郭清を縮小できる可能性が示唆された．一方，切除後の生存期間に関して，今回の解析では5年未満と5年以上の症例では術後再発，生存期間に有意差を認めず，5年以上経過した症例においても何らかの補助療法は行うべきであり，その後の厳格な経過観察も必要と考えられた．

Table 2 Comparison of resected metastatic pancreatic cancer before and 5 years after colorectal resection

		<5 years (n=32)	≥5 years (n=21)	P
Gender (male / female)		20 / 12	12 / 9	0.918*
Age (range)		64 (45–75)	69 (45–79)	0.007**
Primary colorectal cancer
	Site (colon / rectum)	18 / 14	9 / 12	0.501*
	Histological type (well / mod / pap / muc)	12 / 17 / 1 / 2	5 / 16 / 0 / 0	0.719*
	Depth (M / SM / MP / SS/A / SE / SI/AI)	1 / 2 / 15 / 7 / 6	0 / 2 / 11 / 4 / 2	0.989*
	Lymphatic invasion (positive / negative)	22 / 5	13 / 3	0.699*
	ly 3 / 2 / 1 / 0	2 / 10 / 10 / 5	0 / 7 / 6 / 3	0.958*
	Vessel invasion (positive / negative)	21 / 6	10 / 6	0.467*
	v 3 / 2 / 1 / 0	4 / 5 / 12 / 6	0 / 2 / 8 / 6	0.640*
	Lymphnode metastases (positive / negative)	20 / 12	12 / 7	0.801*
	LN 4 / 3 / 2 / 1 / 0	1 / 1 / 5 / 12 / 12	0 / 0 / 4 / 8 / 7	0.998*
Other organ metastases before pancreatic metastases
	positive / negative	20 / 10	20 / 1	0.036*
	Lung (positive / negative)	13 / 17	17 / 4	0.017*
	Liver (positive / negative)	7 / 23	4 / 17	0.984*
	Other organ (positive / negative)	7 / 23	3 / 18	0.658*
Metastatic pancreatic cancer
	Duration after primary colorectal resection	32 (0–57)	90 (62–156)	<0.001**
	Location (Ph / Pb, Pt)	13 / 19	3 / 18	0.082*
	Surgical procedure (PD / DP)	13 / 19	3 / 18	0.082*
	Lymphnode metastases (positive / negative)	15 / 15	3 / 16	0.034*
	Transition of metastasis (hematogenic / lymphogenic)	18 / 2	16 / 2	0.676*
After pancreatic resection
	Adjuvant chemotherapy (positive / negative)	13 / 6	9 / 5	0.901*
	Recurrences after pancreatic resection (positive / negative)	16 / 15	9 / 12	0.736*
	Lung (positive / negative)	7 / 24	4 / 17	9.968*
	Liver (positive / negative)	7 / 24	4 / 17	0.699*
	Other organ (positive / negative)	12 / 19	3 / 18	0.111*
	Median survival time (month)	13	18	0.069***
	1 year survival rates (%)	61.6	60.0
	3 years survival rates (%)	12.3	22.0
	5 years survival rates (%)	6.2	11.0

Ph: pancreatic head, Pb: pancreatic body, Pt: pancreatic tail, PD: pancreaticoduodenectomy, DP: distal pancreatectomy

* Fisher’s exact test and χ² test, ** Mann-Whitney U-test, *** Logrank test

さらに，今回，転移性膵癌切除例の予後規定因子の解析を行った（Table 3）．これまでの症例報告をまとめたものなので，正確な予後因子の集積ではなく欠損値も多いなどの問題点があり，あくまでも参考値であるが，膵頭部症例（膵頭十二指腸切除術施行例），転移形式がリンパ行性転移，リンパ節転移陽性例，術後に再発を認めた症例，特に肺以外の他部位転移を認めた症例が有意な予後規定因子であった．なお，膵転移発症前に全例他部位の転移を認めた．

Table 3 Prognostic factors for metastatic pancreatic cancer from colorectal cancer

Variables		Adjusted hazard ratio	95% confidence interval	P
Gender (Male)		1.83	0.48–6.93	0.372
Age (years)		1.55	0.45–5.39	0.489
Primary colorectal cancer
	Site (Rectum)	1.05	0.32–3.48	0.94
	Histological type (tub)	1.01	0.13–8.12	0.991
	Depth (ss, se, si)	0.15	0.02–0.92	0.041
	Lymphatic invasion (2, 3)	0.59	0.117–2.96	0.522
	Vessel invasion (2, 3)	1.83	0.213–15.66	0.582
	Lymphnode metastases (positive)	4.63	0.575–37.3	0.150
Other organ metastases before pancreatic metastasis				0.999
	Lung metastases (positive)	0.48	0.13–1.88	0.275
	Liver metastases (positive)	3.76	0.98–14.32	0.053
	Other organ metastases (positive)	3.23	0.77–13.56	0.110
Metastatic pancreatic cancer
	Duration after primary colorectal resection less than 5 years	4.17	0.89–19.43	0.069
	Location (Head)	8.62	2.08–35.75	0.003
	Surgical procedure (PD)	8.62	2.08–35.75	0.003
	Transition of metastasis (lymphogenic)	9.59	1.56–58.97	0.015
	Lymphnode metastases (positive)	16	1.99–128.4	0.009
After pancreatic resection
	Adjuvant chemotherapy (Yes)	1.29	0.133–12.57	0.823
	Recurrences after pancreatic resection	9.64	1.23–75.55	0.031
	Lung recurrences (positive)	1.97	0.59–6.53	0.268
	Liver recurrences (positive)	8.07	2.22–29.35	0.002
	Other organ recurrences (positive)	7.67	1.98–29.73	0.003

以上より，転移性膵癌切除例に関して自験例を報告するとともに本邦報告例のまとめを行った．その結果，転移性膵癌に関しては原発性膵癌と同等のリンパ節郭清が必要と考えられるが，5年以上経過例では郭清範囲の縮小が考慮できると考えられ，また，膵頭部病変（膵頭十二指腸切除施行症例），リンパ行性転移例，リンパ節転移陽性例，術後肺転移以外の他部位再発例などは有意な予後規定因子となる可能性が示唆された．

利益相反：なし

文献

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責任著者(Corresponding author)

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