症例報告
胃粘膜下腫瘍の形態を呈したIgG4関連硬化性疾患の1例
2018 年 51 巻 10 号 p. 599-606
詳細
2018 年 51 巻 10 号 p. 599-606
症例は85歳の男性で，糖尿病の悪化の原因精査で行ったCTにて胃前庭部から十二指腸球部にかけて淡く造影される4 cm大の腫瘍性病変を認めた．上部消化管内視鏡検査にて胃前庭部に粘膜下腫瘍様隆起を認めた．超音波内視鏡検査では胃壁第4層に連続する低エコー腫瘤を認め，穿刺吸引生検を行うも確定診断には至らなかった．胃gastrointestinal stromal tumor（GIST）の術前診断のもと幽門側胃切除術を行った．腫瘍は肉眼的には淡褐色充実性，弾性硬の腫瘤であった．組織学的には固有筋層内に多数のリンパ濾胞が形成され，その周囲に無数の形質細胞の浸潤と線維化が見られた．酵素抗体法では形質細胞のほとんどがIgGおよびIgG4に陽性であった（IgG4/IgG=100%）．術後採血検査にて高IgG4血症を確認した．以上の所見より，IgG4関連硬化性疾患と診断した．胃粘膜下腫瘍の形態を呈したまれなIgG4関連硬化性疾患の1例を経験したので報告する．
IgG4関連硬化性疾患は血清IgG4高値と病変部への著明なIgG4陽性形質細胞浸潤を特徴とする疾患であり1)，さまざまな臓器での報告がある．胃病変に関する報告は少なく，今回，胃粘膜下腫瘍の形態を呈したIgG4関連硬化性疾患の1例を経験したので報告する．
患者：85歳，男性
主訴：なし．
既往歴：糖尿病，高血圧，狭心症にて内服加療中であった．
家族歴：特記事項なし．
現病歴：前医で糖尿病にて加療中，血糖コントロール不良となり，原因精査で行ったCTにて十二指腸腫瘍あるいは膵頭部腫瘍が疑われ，精査加療目的に当科紹介となった．
現症：腹部は平坦，軟で，腫瘤は触知しなかった．
血液検査所見：CEA 2.7 ng/ml，CA19-9 33.2 U/mlと腫瘍マーカーは正常範囲内であった．空腹時血糖117 mg/dl，HbA1c 7.5%と高値を認めた．
腹部造影CT所見：胃前庭部から十二指腸球部にかけて淡く造影される4 cm大の腫瘤性病変を認めた（Fig. 1A, B）．また，その周囲には小リンパ節を認めた．膵臓を含め，その他に異常所見は認めなかった．
Enhanced abdominal CT showed a slightly enlarged tumor measuring 4 cm diameter from the antrum of the stomach to the bulb of the duodenum (arrows). A: Axial image. B: Coronal image.
上部消化管内視鏡検査所見：胃前庭部大彎後壁寄りに粘膜下腫瘍様隆起を認めた（Fig. 2A）．超音波内視鏡検査では胃壁第4層に連続する33 mm大の低エコー腫瘤を認めた（Fig. 2B）．超音波内視鏡下穿刺吸引生検（endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration biopsy；以下，EUS-FNABと略記）を行うも検体はわずかで，その採取検体ではc-kit陽性細胞，CD34陽性細胞は認めず，確定診断には至らなかった．
A: Upper gastrointestinal endoscopy showed a submucosal-like tumor in the antrum of the stomach (arrows). B: Endoscopic US revealed a hypoechoic tumor 33 mm in diameter continuous to the fourth layer of the gastric wall. C: Gastroduodenography revealed wall deformity in the greater curvature of the antrum of the stomach (arrows).
上部消化管造影検査所見：胃前庭部大彎に外側から圧排される壁変形を認めた（Fig. 2C）．
術前診断：以上の画像所見より，gastrointestinal stromal tumor（以下，GISTと略記）の術前診断のもと，手術を行った．
手術所見：上腹部正中切開にて開腹した．幽門輪にかかるように胃前庭部大彎に4 cm大，壁外発育型，弾性硬の腫瘤を認めた．周囲には複数の腫大したリンパ節も認めた．病変部が幽門輪にかかり局所切除は困難と判断した．また，腫大したリンパ節の切除も必要と判断し，1群リンパ節郭清を伴う幽門側胃切除術を行った．再建はBillroth I法にて行い，手術を終了した．手術時間は2時間50分で，出血量は70 mlであった．
肉眼所見：幽門輪に接する大彎を中心に45×39×24 mmの淡褐色充実性，弾性硬の腫瘤を認めた（Fig. 3A, B）．
Macroscopic findings. A: A submucosal tumor of 45×39×24 mm in size was found in the greater curvature of the stomach in contact with the pyloric ring (arrows). B: A light brownish solid and elastic hard mass was recognized on the cut surface of the specimen.
病理組織学的検査所見：組織学的には固有筋層内に多数のリンパ濾胞が形成され，その周囲には無数の形質細胞の浸潤と線維化が見られ，胃壁は著明に肥厚していた（Fig. 4A）．粘膜に異常を認めなかった．酵素抗体法では形質細胞のほとんどがIgGおよびIgG4に陽性であった（IgG4/IgG=100%）（Fig. 4B）．リンパ節においても濾胞形成があり，濾胞間には無数のIgG4陽性細胞が見られた（Fig. 4C）．
Histopathological findings. A: HE stain. Numerous lymphoid follicles were formed in the muscle layer, and infiltration of numerous plasma cells and fibrosis was recognized. B: Plasma cells in the tumor were positive for IgG4. C: Plasma cells in the lymph node were positive for IgG4.
術後経過：良好に経過し，術後11日目に退院となった．術後血液検査ではIgG 2,749 mg/dl，IgG4 1,070 mg/dlと著明に上昇していた．包括診断基準を全て満たし，IgG4関連硬化性疾患胃病変と診断した．また，血糖コントロールは術前と変化なく，改善も悪化も認めなかった．術後16か月現在，腹腔内には異常所見は認めないものの肺門や縦隔内に軽度のリンパ節腫大を認めた．自覚症状なく，画像的に大きさに変化がないため経過観察を行っている．
IgG4関連硬化性疾患は原因不明のリンパ増殖性疾患で，IgG4産生形質細胞が全身諸臓器で腫瘤性病変を形成し，高IgG4血症を呈する1)．自己免疫性膵炎における報告がその始まりとされている1)．発生頻度の高い臓器は，唾液腺，涙腺を含む眼窩領域，膵臓，胆管，後腹膜，腎臓，肺，リンパ節である．病理組織では，IgG4産生形質細胞浸潤の他に，著明なリンパ濾胞形成や，繊維化（花筵様線維化）や閉塞性静脈炎が特徴的である．診断がつけば中等量ステロイド治療が有効とされている2)．
厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業の研究班からIgG4関連疾患の包括診断基準が公表され3)4)，1）臨床的に単一または複数臓器にびまん性あるいは限局性腫大，腫瘤，結節や肥厚性病変を認めること，2）血液学的に高IgG4血症（135 mg/dl以上）を認めること，3）病理組織学的に，①著明なリンパ球，形質細胞の浸潤と線維化を認め，②IgG4陽性形質細胞浸潤：IgG4/IgG陽性細胞比40%以上，且つIgG4陽性細胞が10個以上／光学顕微鏡高倍率10視野の3項目からなる．1）+2）+3）を確定診断群，1）+3）を準確診群，1）+2）を疑診群とする．2），3）ともに満たさないものは否定とする．本症例は全ての診断基準を満たし，確定診断群と判断した．
医学中央雑誌（1970年～2017年5月）およびPubMed（1950年～2017年5月）で「IgG4関連硬化性疾患」，「胃病変」，「IgG4 related disease」，「stomach」をキーワードに検索しえたIgG4関連硬化性胃疾患の報告例（原著論文）は英文，和文および自験例を含め21例であった（Table 1）5)～22)．21例の検討では，平均年齢は61歳，男女比は11：10であった．粘膜下腫瘍病変様の形態をとるものが多く，次いで潰瘍病変，ポリープ病変であった．局在部位は粘膜下層以深が16例で，粘膜内が5例であった．超音波内視鏡検査を施行した8例中全例で，低エコー腫瘤として描出され，6例は固有筋層（第4層）に主座を置いていた．術前診断は困難で，術前診断できたものは4/21例であった．GIST，neuroendocrine tumor（NET），malignant lymphomaが鑑別診断に挙げられ，本症例のようにGISTと術前診断された症例が最も多かった（10/21例）．本症例は残念ながらEUS-FNABを行うも診断には至らなかった．最終診断がついた後，生検検体を再評価するも検体不足のためIgG，IgG4陽性細胞は認めなかった．術前診断ができれば，治療はステロイド療法が有効であるが，ほとんどの症例で手術が施行されていた．
| Case | Author | Year | Age | Gender | Location | Involved layer | Endoscopic findings | EUS findings | Preoperative diagnosis | IgG4-related lesion at other sites | Treatment |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Baez5) | 2010 | 58 | M | fundus and body | submucosa and mucosa | wall edema and mild thickened folds | NA | IgG4 RD | AIP, sialadenitis | steroid |
| 2 | Kaji6) | 2010 | 74 | M | body | mucosa | multiple polyps | NA | NA | AIP, sclerosing cholangitis | NA |
| 3 | Fujita7) | 2010 | 77 | M | multiple | mucosa | multiple ulcer | NA | IgG4 RD | None | PPI |
| 4 | Rollins8) | 2011 | 75 | F | body | mucosa | polypoid lesion | NA | NA | None | surgical resection |
| 5 | Chetty9) | 2011 | 45 | F | fundus | submucosa | nodule | NA | NA | Raynaud’s disease | surgical resection |
| 6 | Chetty9) | 2011 | 60 | M | antrum | muscularis propria and subserosa | NA | NA | NA | Autoimmune polyendocrinopathy with hypothyroidisim and adrenal insufficiency | surgical resection |
| 7 | Kim10) | 2012 | 59 | F | body | proper muscle layer | submucosal mass | homogeneous hypoechoic mass arising from echo layer 4 (musclaris propria) | GIST | None | surgical resection |
| 8 | Kim10) | 2012 | 54 | F | NA | proper muscle layer | submucosal mass | homogeneous hypoechoic mass arising from echo layer 4 (musclaris propria) | GIST | None | surgical resection |
| 9 | Bateman11) | 2012 | 73 | F | lesser curveture | submucosa | ulcer | NA | cancer | None | surgical resection |
| 10 | Na12) | 2012 | 56 | M | low body | submucosa | nodule | NA | NA | None | ESD |
| 11 | Murakawa13) | 2014 | 55 | F | body | submucosa to subserosa | submucosal mass | mass within the fourth layer | GIST | None | surgical resection |
| 12 | Inoue14) | 2015 | 74 | M | antrum | muscularis propria | not detected (coexisting early gastric cancer) | NA | NA | AIP, sclerosing cholangitis, pseudotumor in the kidney | surgical resection |
| 13 | Yang15) | 2015 | 60 | M | NA | mucosa | ulcer | NA | IgG4 RD | multiple masses in the esophagus and the liver | steroid |
| 14 | Zhang16) | 2015 | 55 | F | upper corpus | submucosa | submucosal mass | tumor within the third layer (submucosa) | GIST | thyroiditis, primary biliary cirrhosis | ESD |
| 15 | Cheong17) | 2016 | 27 | F | fundus | submucosa to subserosa | submucosal mass with surface ulceration | well-circumscribed homogeneous hypoechoic mass muscularis mucosa and submucosa | NET, GIST | None | surgical resection |
| 16 | Kawano18) | 2016 | 68 | M | antrum | submucosa to musclaris propria | submucosal mass | NA | GIST, malignant lymphoma | multiple itchy skin lesions, pulmonary nodules | surgical resection |
| 17 | Woo19) | 2016 | 48 | F | midbody | submucosa to subserosa | submucosal mass | NA | NET, GIST | None | surgical resection |
| 18 | Inoue20) | 2016 | 67 | M | antrum | submucosa to subserosa | submucosal mass | hypoechoic mass in the proper musclar or subserisal layer | IgG4 RD, GIST, malignant lymphoma | optic neuropathy, dacryoadenitis, periaortitis, retroperitoneal fibrosis | surgical resection |
| 19 | Bulanov21) | 2016 | 62 | F | antrum | mucosa | ulcer-infiltrative tumor | NA | cancer | None | surgical resection |
| 20 | Otsuka22) | 2016 | 44 | M | midbody | submucosa | submucosal mass | heterogeneous hypoechoic mass originate from the muscle layer | GIST | None | surgical resection |
| 21 | Our case | 85 | M | antrum | proper muscle layer | submucosal mass | hypoechoic mass within the fourth layer | GIST | None | surgical resection |
NA: not avalable, IgG4 RD: IgG4-related disease, GIST: gastrointestinal stromal tumor, NET: neuroendocrine tumor, AIP: autoimmue pancreatitis
報告例では術前診断がついた2例でステロイド治療が施行されていた．詳細な記載があったcase 1では，predonisone（40 mg/日）の2か月間の内服で，3か月後の画像検査で胃壁の肥厚と膵腫大の改善を認めた5)．また，case 13もステロイド治療にて3か月後には胃病変の改善を認めた15)．確立されたステロイド治療法はないが，自己免疫性膵炎のガイドラインに準じて，初期治療はpredonisolone 0.5～0.6 mg/kg/dayから投与開始し，血液検査，画像所見，臨床症状などを参考にしながら減量し，2～3か月を目安に5 mg/日の維持量まで漸減するプロトコールが推奨されている4)．しかし，IgG4関連疾患には本症例のように糖尿病を合併する症例もあり，ステロイド治療で糖尿病が悪化したとする報告も認め23)，耐糖能悪化に留意してステロイド治療を進めなければならない．本症例は，血糖コントロール悪化を動機に検査を行い，IgG4関連疾患を発見される契機となった．しかし，自己免疫性膵炎の合併もなく，術後，糖尿病の改善や悪化もないことから，本症例の糖尿病はIgG4関連疾患とは無関係と判断している．
術前診断できた症例は，粘膜内の病変で生検ができたものと，胃病変以外に自己免疫性膵炎を含む全身性病変を伴っていた症例であった．21例中9例に胃病変以外に他臓器に自己免疫性の腫瘤性，炎症性病変を伴っており，その内，膵臓（自己免疫性膵炎3例），胆道（硬化性胆管炎3例），甲状腺（甲状腺炎1例，甲状腺機能低下症1例），肝臓（肝腫瘤1例，原発性胆汁性肝硬変1例）は頻度の高い臓器であった．本症例は胃病変以外に他臓器に病変は認めなかった．
胃粘膜下腫瘍を認めた場合，IgG4関連硬化性疾患も考慮すべき病変と思われた．また，生検が困難でも全身性病変の存在が診断の一助になると思われた．
胃粘膜下腫瘍の形態を呈したまれなIgG4関連硬化性疾患の1例を経験したので文献的考察を加え報告した．
本論文の要旨は，第93回，日本消化器内視鏡学会総会（2017年5月，大阪）において発表した．
謝辞：病理診断においてご協力を賜った独立行政法人国立病院機構別府医療センター病理診断科吉河康二先生に謝意を称します．
利益相反：なし
