3度の手術を含む集学的治療によりR0切除しえたStage IVB偶発胆囊癌の1例

Abstract

症例は73歳の女性で，腹腔鏡下胆囊摘出術後のpT2（SS）偶発胆囊癌のため肝床部切除術が追加された．しかし，術中肝切離面には多数の微少結節を認め，術後病理検査にてそれらは全て転移巣と判明し，胆囊癌pT3a（肝臓），pN1，M1（肝臓），pStage IVBと診断された．術後gemcitabine+S-1療法（以下，GS療法と略記）を開始したが，開始時より6か月間一貫して肝転移病変を認めなかった．術中所見からは，肝切離面に転移巣が遺残しており，確実なR0切除達成のため三期的手術として肝中央下区域切除術を追加した．切除標本には2か所の微少肝転移を認めたが，各々90%および50%の壊死を伴っていた．術後は再度GS療法を6か月間施行し，現在初回治療開始後2年3か月で無再発生存中である．計3度の手術を要したが，術前後の化学療法を含めた集学的治療によりR0切除を達成しており，長期生存の可能性も示唆された．

Translated Abstract

A 73-year-old woman was given a diagnosis of T2 incidental gallbladder cancer, and underwent liver bed wedge resection. However, numerous micronodules were found on the hepatectomy surface, and all were found to be metastatic lesions by postoperative pathological examination. Finally, gall bladder cancer: pT3a (SS), pN1, M1 (liver), pStage IVB was diagnosed. Gemcitabine (GEM)+S-1 therapy was started after surgery, but no target lesion was observed consistently for 6 months from the initiation of chemotherapy. Since we knew that small metastases remained on the hepatectomy surface, we added central lower region (S4a+5) resection as a third operation in order to achieve reliable R0 resection. Pathological examination revealed two metastases in the resected specimen, however, 90% and 50% of necrosis was observed, respectively. GEM+S-1 therapy was performed for 6 months as adjuvant chemotherapy, and now she is alive without recurrence for 2 years and 3 months since the start of treatment. R0 resection was achieved by multidisciplinary treatment including three surgeries and pre- and post-surgical chemotherapies.

はじめに

現代の医療において，胆道癌の根治が期待できるのは外科切除のみであるが¹⁾²⁾，遠隔転移を伴う胆道癌は，ガイドライン³⁾でも切除不能と定義され予後不良である．胆囊癌に限っても，早期診断の困難性から全体の約2割が初期段階で既に遠隔転移を有するStage IVBと診断され，それらの予後は5年生存率4.1%，生存期間中央値9.0か月と報告されている⁴⁾．

しかし，近年，従来切除不能と分類されていた進行胆道癌症例の中にも，術前後の化学（放射線）療法と外科治療を組み合わせた集学的治療により長期生存が得られたという報告⁵⁾⁶⁾が増え，注目が集まっている．この度，多発肝転移を伴うStage IVB偶発胆囊癌に対し，計3回の手術および術前後の化学療法を組み合わせた集学的治療によりR0切除を達成し，無再発生存が得られている1例を経験したため報告する．

症例

症例：73歳，女性

主訴：右季肋部痛

既往歴：2型糖尿病（近医にて内服加療中）

病歴：右季肋部痛を自覚し前医を受診したところ，胆囊壁肥厚と胆囊結石を指摘され慢性胆囊炎と診断され（Fig. 1），2016年1月に腹腔鏡下胆囊摘出術が行われた．しかし，術後病理検査では，胆囊体部を主座とした全周性のpT2（漿膜下層；以下，SSと略記）胆囊癌（tub2>por2）と診断された（Fig. 2）．同年3月に，前医にて肝床部切除+領域リンパ節郭清術（肝外胆管温存）が追加施行された．術中，肝切離面には多数の白色結節を認めたが，術後変化の影響と判断され，結節の一部は残肝切離面に遺残したまま定型的に肝床部切除術は終了した．ところが，術後病理検査にて断端の結節性病変は全て微少肝転移巣（tublar adenocarcinoma）と判定され（詳細な個数は不明），最終病理診断は，胆囊癌，Gf-Gb，Circ，nodular-infiltrating type，tub2>por2，40×30×11 mm，pT3a（liver bed），pN1（1/4：No12b），sci，ly1，v0，ne1，pCM0，pEM2，M1（liver），R2，pStage IVBであった（Fig. 3）．遺残病巣を残す多発肝転移症例のため，術後は前医にて全身化学療法を行う予定となったが，患者の希望により，同年4月（初回治療後3か月）に当科へ紹介となった．

Fig. 1 

Contrast CT at first visit (a: horizontal, b: coronal). Partial wall thickening was found in the gallbladder body part (arrows), and gallstones were present in the gallbladder. No nodules were found in the liver. GB: gallbladder, DU: duodenum.

Fig. 2 

Pathological examination after laparoscopic cholecystectomy. a) A white cured lesion (red line: 40×30 mm) was observed in the gallbladder body. b) Wall thickness (arrows) was observed in the specimen. c) We diagnosed tubular adenocarcinoma by pathological examination (HE ×100).

Fig. 3 

Pathological examination after liver bed resection. a) Resected liver bed. b) Multiple white nodules were observed in the liver specimen. c) d) All nodules were diagnosed as multiple liver metastases (*), and some were exposed on the cut surface (arrows).

当院紹介時血液検査所見：一般血液学検査，血液生化学検査項目に特記すべき異常を認められなかった．腫瘍マーカー値は，CEA 1.4 ng/ml，CA19-9 3 U/mlといずれも正常域内であった（Table 1）．

Table 1  Laboratory data before initiation of chemotherapy

​WBC	6,200​/μl	​ChE	280​ U/l
​HGB	12.4​ g/dl	​AMY	102​ U/l
​PLT	20×104​/μl	​BUN	10​ mg/dl
​Alb	4.1​ g/dl	​CRE	0.67​ mg/dl
​T-bil	0.8​ mg/dl	​Na	142​ mEq/l
​AST	29​ U/l	​K	111​ mEq/l
​ALT	15​ U/l	​Cl	3.9​ mEq/l
​LDH	204​ U/l	​HbA1c	5.9​%
​ALP	242​ U/l	​CEA	1.4​ ng/ml
​γ-GTP	34​ U/l	​CA19-9	3​ U/ml

腹部造影CT所見：残肝内に明らかな腫瘤性病変はなかった．遠隔転移や腹水などの所見も認められなかった．

治療経過：2016年4月より全身化学療法gemcitabine（1,000 mg/body）+S-1（80 mg/day）療法（以下，GS療法と略記）を2投1休にて開始した．化学療法の期間中，Grade 3以上の重篤な有害事象は，血液毒性・非血液毒性ともに認められなかった．化学療法開始後6か月（GS療法9コース）の時点で全身を再評価したが，腫瘍マーカーは化学療法開始時より一貫して正常値を維持し続け，腹部造影CT，肝臓造影EOB・プリモビストMRI，PET-CTのいずれの画像検査においても遠隔転移巣は認められなかった（Fig. 4）．

Fig. 4 

Clinical course of the patient. Both CEA and CA19-9 levels were consistently within the normal range. OP: operation, GS: gemcitabine+S-1.

治療方針：化学療法著効状態が6か月間維持されており，①確実に遺残しているはずの転移性病変に対して手術を行い，病理学的にR0を達成する，②転移巣の治療効果や進展の状況を病理学的に再評価し，今後の治療方針決定の材料とするという2点から，再度の追加手術を行う意義があると判断した．患者・家族へ十分に説明を行い同意が得られたうえで，初回治療後10か月，化学療法開始後7か月の2016年10月に，3度目の手術を行った．

手術所見：開腹時，腹膜播種や遠隔転移は認めなかった．前回術後の肝切離面には，十二指腸および肝十二指腸靭帯が強固に癒着し，境界の同定が困難であった．慎重に癒着剥離を行ったが，十二指腸および総胆管には損傷を伴ったため，後に修復した．癒着剥離を完了後，残肝のS4a+5領域を系統的に切除したが（Fig. 5），この際，肝切離面に新たな結節性病変の出現は認められなかった（Fig. 6）．また，術中肝超音波検査も併施したが，残肝内に明らかな結節性病変は指摘できなかった．最終術式：肝中央下区域切除術（胆管温存）．手術時間6時間35分，出血量440 ml（無輸血）．

Fig. 5 

Intraoperative findings: The cut surface of the liver after segment 4a+5 resection. Stump of the B4a branches (*a, b), middle hepatic vein (◎) and B5 branches (◆a, b) were seen on the cut surface. DU: duodenum.

Fig. 6 

Resected specimen: The lower part of the figure shows the cut surface of the previous wedge resection (area a), and the upper part of the figure (line b) shows the cut edge of the segment 4a+5 resection.

術後病理組織学的検査所見：切除標本では，前回切離面近傍の残肝S4領域に，いずれも3 mm大の白色結節を2病変認め（Fig. 7），両者とも中分化型管状腺癌に相当し，遺残していた肝転移巣と診断された．ただし，全身化学療法の影響により，各90%および50%の腫瘍壊死を伴い，化学療法効果判定度はEvans分類にてそれぞれGrade IIbおよびIIaと判定された（Fig. 8）．3度の手術を統合した最終診断は，胆囊癌，Gf-Gb，Circ，nodular-infiltrating type，tub2>por2，40×30×11 mm，pT3a（liver），pN1（1/4：No12b），ypCM0，ypEM0，M1（liver），R0，ypStage IVBであった．

Fig. 7 

Two small metastatic lesions (red lines) were found in the resected specimen in the pathological examination (a). Sectional images of each metastatic lesion are shown in (b) and (c).

Fig. 8 

Viable tumor cells (a) and necrotic part (b) coexisted in the metastatic lesions. The chemotherapy therapeutic effect on this lesion was grade 2b (90% necrosis).

術後経過：術後の経過は良好であり，第20病日に自宅退院となった．外来にて，術前後での化学療法治療期間が合計1年となるように，術後補助療法としてのGS療法を術前と同量で再開した．補助療法は合計11コースで終了（術前後で計20コース）し，現在初回治療後2年4か月，最終術後1年7か月で無再発経過観察中であり，今後も外来にて2か月毎の腫瘍マーカーの測定，また3か月毎に全身の造影CTもしくはEOB-MRIを実施して，微少肝転移も含めた再発の有無を定期的にフォローアップしていく予定である．

考察

良性疾患と術前診断し胆囊摘出術を行ったものの，術後病理検査にて悪性と診断された場合には，偶発胆囊癌（incidental gallbladder cancer）と称される．全胆囊摘出術後患者の0.3～1.0%⁷⁾⁸⁾程度の頻度とされるが，深達度がT2（SS）以深の場合には，二期的追加切除を行った方が非切除群と比較し予後良好であったという報告⁹⁾¹⁰⁾に基づき追加切除が推奨される．術式は，肝床部を含む肝切除+領域リンパ節郭清が基本であるが，肝床部切除術と肝中央下区域切除術（S4a+5切除）とでは再発率や全生存期間に明確な優劣は示されておらず^11)～13)，切除範囲は肝床部切除で十分との意見も多い．また，胆囊癌ではリンパ節転移の有無が予後因子の一つとされているが¹⁴⁾¹⁵⁾，T2以深胆囊癌ではリンパ節転移が40～50%程度まで増加することが知られており¹⁶⁾¹⁷⁾，偶発胆囊癌追加手術における領域リンパ節郭清は必須と考えられる．肝外胆管切除の追加ついては予後延長効果の是非が分かれているが，本症例は初回術後の段階で胆囊管断端の癌陰性が達成されており，R0達成という観点からは，肝外胆管切除追加の意義は乏しいと考えた．

Dorobiszら¹⁸⁾は，偶発胆囊癌64症例の内8例に遠隔転移を認めたことを報告しており，術前に良性疾患を想定するような状況でも，ひとたび悪性と診断されれば，systemic diseaseへ進展している可能性を常に念頭に置く必要がある．切除不能胆道癌に推奨される全身化学療法としては，gemcitabine+cisplatin（以下，GC療法と略記）療法が，唯一evidenceを伴う治療¹⁹⁾²⁰⁾として知られているが，その他にもGS療法^21)～23)やS-1単剤療法²⁴⁾²⁵⁾，gemcitabine単剤療法²⁶⁾²⁷⁾らが本邦では認可されている．ただし，Valleら¹⁹⁾は，切除不能胆道癌に対するGC療法の奏効率を26.1%，無増悪生存期間中央値8.0か月，全生存期間中央値11.7か月と報告しており，他の消化器癌化学療法と比較すると，必ずしも十分な数値とはいえないのが現状である．

しかし，近年，初診時には局所進行因子や遠隔転移のため切除不能胆道癌と診断されながらも，全身化学（放射線）療法の著効により切除不能因子が消失したため外科切除（conversion surgery）を行い，良好な経過を辿ったという集学的治療例の報告⁵⁾⁶⁾が散見されるようになった．このような概念は，同じく肝胆膵領域の悪性疾患である膵癌ではより浸透しており，既に幾つかの臨床試験の報告^28)～30)も見られる．胆道癌に対する集学的治療として，術後補助化学療法の有用性は既に広く知られるようになったが^31)～34)，conversion症例も含めた術前化学療法に関するまとまった報告はいまだ乏しく，conversion surgeryの適応基準や至適時期に明確なコンセンサスはない．Conversion surgeryの実施は施設ごとの基準に委ねられているのが現状³⁵⁾であり，今後も症例の蓄積および多施設での検討が必要である．また，遠隔転移症例と局所進行切除不能症例とは，厳密には異なる病態でもあり，それぞれに異なったstrategyが必要となる可能性もある．

本症例は，当院に紹介となった段階で，画像上は明らかな標的病変こそ確認できなかったものの，2度目の肝床部切除術時の手術所見より，肝切離面に肝転移巣が遺残していることはわかっていた．我々は，①既に幾つかのPhase II Study^21)～23)においても本邦における有効性が示されており，②73歳と高齢であることから化学療法による有害事象の軽減を期待し，全身化学療法のレジメンとして，GS療法を選択した．しかし，6か月間の初回GS療法中，化学療法著効状態を維持し続けることができたため，同時性肝転移を有するStage IVB胆囊癌に対するconversion surgeryと同等の治療効果を期待し，3度目の手術を計画した．前述の如く，術前化学療法の期間に明確なエビデンスはまだ存在しないが，Katoら⁶⁾はconversion surgeryを施行した10例の切除不能局所進行胆道癌症例の術前化学療法期間を5.9か月と報告しており，本症例もそれを一つの根拠として6か月間と設定した．ただし，画像上標的病変のない状況下では切除範囲に明確な指標がなかったため，手術に際しては，前回切離面近傍の肉眼的遺残転移巣を確実に切除するとともに，画像では評価困難な微少肝転移巣の残肝内での進展状況を，切除標本から直接観察し，今後の治療方針決定に対する判断材料とすることが重要だと考えた．また，手術間隔が短く，化学療法後の組織変化の影響も懸念される状況下においては，①前回切離面近傍の転移巣だけを術中超音波検査で確認し部分切除することは，技術的にも困難だと予期される，②系統的肝切除が術後合併症の軽減にも寄与することが期待されるという2点から，拡大胆囊摘出術の切除範囲としても広く認知されている肝中央下区域切除術を術式として選択した．なお，仮に術前の画像検査にて切離面の遺残微少転移巣が確認できていたとしても，上記のような理由から術式に大きな変更はなかったものと考える．結果的に，前回切離面近傍以外には転移を認めず，十分なsurgical marginを以てR0切除を達成した．また，GS療法の高い抗腫瘍効果が病理学的にも証明され，術後補助療法として同レジメンを再開する大きな根拠となった．

同時性肝転移を有する切除不能胆囊癌のconversion surgery症例について，医学中央雑誌では1964年から2018年4月の期間で「胆囊癌」，「術前化学療法」，「conversion surgery」を，PubMedでは1950年から2018年4月までの期間で「gallbladder cancer」，「neoadjuvant chemotherapy」，「conversion surgery」をキーワードに検索した結果，詳細な情報収集が可能であったのは，6報のみ^36)～41)であった（Table 2）．ただし，検索した6例は全て初診時に肝転移陽性と診断され，全身化学療法施行後に原発巣を含めた根治手術が行われており，本症例のように同時性肝転移を有する偶発胆囊癌に対して，複数回の切除と術前化学療法を交えた集学的治療を行い，R0切除を達成したという報告は他になかった．検索した6例の肝転移巣には，いずれも高い抗腫瘍効果が示されており，内5例では，切除された肝転移巣にviableな腫瘍細胞を認めなかった．また，腺神経内分泌癌の1例を除き，全例gemcitabine関連のレジメンが1次治療として選択されていたが，Somasekarら⁴¹⁾は，1次治療のGC療法から2次治療のfluorouracil（5-FU）単剤療法にレジメンを変更したところ，multipleな肝転移巣が消失しR0切除できたという興味深い1例を報告している．

Table 2  Reported cases of conversion surgery for gallbladder carcinoma with contemporary liver metastasis

No.	Author (Year)	Sex	Age	Neoadjuvant chemotherapy	Location of metastasis	Procedure	Pathology	Evans grade of liver metastasis	Adjuvant chemotherapy	Recurrence	OS
①	Morimoto36) (2008)	F	69	GEM (12 months)	S8	Wedge+S8	por	IV	GEM (9 months)	No	Alive (31 months)
②	Okumura37) (2014)	F	62	GS (6 months)	S4/S8	Central bisegmentectomy	tub2	IV	GS (6 months)	No	Alive (23 months)
③	Tani38) (2015)	F	50	CDDP+CPT-11 (4 months)	S6	S4+5+6	MANEC	IV	CDDP+5-FU (5 months)	No	Alive (24 months)
④	Ajiki39) (2015)	F	61	GC (8 months)	S4	① Exploratory laparotomy ② Wedge	tub2	IV	GEM (12 months)	No	Alive (22 months)
⑤	Ueno40) (2016)	M	77	GC (9 months)	S4	S4a+5+PD	por	IV	GC→S-1 (16 months)	No	Alive (53 months)
⑥	Somasekar41) (2017)	F	48	GC→5-FU (10 months)	Multiple (bilobar)	S4a+5	tub1	N.A.	5-FU (2 months)	No	Alive (17 months)
⑦	Our Case	F	73	GS (6 months)	S4	① LC ② Wedge ③ S4a+5	tub2	IIa/IIb	GS (6 months)	No	Alive (27 months)

OS: overall survival, GEM: gemcitabine, GS: gemcitabine+S-1, CDDP: cisplatin, CPT-11: etoposide, GC: gemcitabine+cisplatin, 5-FU: fluorouracil, PD: pancreaticoduodenectomy, LC: laparoscopic cholecystectomy, por: poorly differentiated carcinoma, tub1: well differentiated tubular adenocarcinoma, tub2: moderately differentiated tubular adenocarcinoma, MANEC: mixed adeno-neuroendocrine carcinoma, N.A.: not available

自験例を含め，全例に術後補助療法が行われ，術後長期間無再発にて経過していた．ただし，局所進行症例も含めた切除不能胆囊癌に対する全身化学療法後のconversion切除率を，遠藤ら⁴²⁾は8.5%，Agrawalら⁴³⁾は15.0%と報告しており，まだconversion surgeryの実施が一部の著効例に限られているのも事実である．同時性肝転移を有する切除不能胆囊癌であっても，化学療法により画像上肝転移巣が消失し，化学療法の奏効期間が6か月以上と長期間維持され，R0切除が可能な場合には，conversion surgeryにより予後が期待できる症例も存在するため，切除の可能性については十分慎重に適応を検討する必要があろうと考えられる．

利益相反：なし

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