胸部打撲を伴う転落事故による食道損傷の30年後に生じたverrucous carcinomaの1例

Abstract

症例は71歳の男性で，30年前に事故で胸部中部食道を損傷し，狭窄を生じていた．嚥下困難増悪の精査で，狭窄部に乳頭状腫瘍が指摘された．生検では炎症や癌が鑑別であったが，数回検査しても確定診断に至らなかった．CTでは不整な壁肥厚と，穿通による肺炎が認められた．癌が否定できず，通過障害や肺炎の原因であるため，手術を行った．腫瘍は浮腫状で柔らかく，胸腔洗浄細胞診，106recリンパ節の迅速診断は陰性であり，定型的な郭清は省略し胸部食道亜全摘を施行した．巨大な疣贅状の腫瘍で，HE染色では扁平上皮の層構造は比較的保たれていたが，粘膜下層に芽出様浸潤が見られた．免疫染色検査で基底層がp53，p63，Ki67強陽性で，核異型・核分裂があり，verrucous carcinoma（以下，VCと略記）と診断された．VCは，扁平上皮癌の亜型で，食道発生はまれである．長期経過をとった食道VCの1例を経験したので報告する．

Translated Abstract

A 71-year-old man who suffered esophageal damage due to an accident approximately 30 years previously complained of dysphagia. Endoscopic examination revealed a whitish papillary tumor in the esophagus. Biopsy results seemed to suggest an extremely well-differentiated squamous cell carcinoma or inflammation, but a definitive diagnosis could not be reached despite multiple inspections. Chest CT showed irregular thickening of the wall of the esophagus and pneumonia by penetration, and PET showed high trace accumulation in the affected area. We decided to operate on the patient due to the possibility of cancer, potential obstruction to the passage of food, and secondary pneumonia. Intraoperatively, the tumor was found to be soft and edematous, and since intraoperative diagnosis of pleural lavage fluid and the LN around the recurrent laryngeal nerve were negative, we performed thoracic esophagectomy without typical lymph node dissection, and reconstruction using a gastric tube. Gross examination of the tumor revealed a warty appearance. HE staining showed that the squamous laminar structure of the esophagus was maintained, although a slight variant form was present. Immunostaining revealed the tumor to be verrucous carcinoma (VC) with a positive reaction of basal layer to p53, p63 and Ki67 as biomarkers. VC is a subtype of squamous cell carcinoma that most commonly occurs in the mouth. We report a rare case of esophageal VC with a review of the literature of similar cases.

はじめに

Verrucous carcinoma（以下，VCと略記）は，良悪性の判定が極めて困難な超高分化な扁平上皮癌である．口腔咽頭や外性器領域での報告が多く，食道領域のVCは非常にまれで，食道内容物の停滞や，human papilloma virus（以下，HPVと略記）感染などの慢性炎症が発生の要因として知られている^1)～4)．今回，食道損傷による狭窄から，粘膜白色肥厚，良性leukoplakiaを生じ，30年を経て巨大な食道VCを生じた1例を経験したので報告する．

症例

患者：71歳，男性

主訴：嚥下困難

家族歴：特記すべきことなし．

既往歴：虫垂炎，高血圧症，高尿酸血症，脳梗塞

生活歴：喫煙　40本/日×47年間（67歳～禁煙）．飲酒　2合/日×47年間（67歳～機会飲酒）．

現病歴：1984年（41歳），転落事故にて胸部を打撲し，胸部中部食道を損傷し，保存的に治療された．その後，同部に狭窄を生じ，バルーン拡張術が度々施行された．1999年（56歳），狭窄部にヨード不染帯が認められたが，生検では正常扁平上皮と診断された．2001年（58歳）から，同部の粘膜白色肥厚が観察されていたが，2006年（64歳）の生検でも，正常扁平上皮と診断された．2014年2月（71歳時），嚥下困難感増悪のため当院内科を受診し，胸部中部食道に全周性の白色乳頭状腫瘍が指摘された．生検では確定診断には至らなかったものの，臨床的には悪性腫瘍の可能性は否定できず，また経時的に病変部の増悪も認められたため，手術目的に当科へ紹介された．

初診時血液検査所見：Alb 3.3 g/dl，Hb 10.8 g/dと軽度の低下を認めた．SCCは2.4 ng/mlと上昇していた．

上部消化管内視鏡検査所見：2006年9月：切歯より25 cmの胸部中部食道に白色の食道狭窄を認めた．通常スコープは通過せず，細径スコープで観察した．狭窄部近傍のヨード不染帯から生検され，通常の扁平上皮と診断された（Fig. 1a）．2014年2月：切歯より25 cmの胸部中部食道に乳頭状の全周性隆起性病変があり，内腔は狭窄していた．この口側のヨード不染帯より生検を施行し，肥厚した重層扁平上皮が認められ，炎症による反応性変化，leukoplakia，papilloma，超高分化な扁平上皮癌などが鑑別とされた（Fig. 1b）．2014年3月上旬：乳頭状病変の口側にピンホール状の小孔を認めた（Fig. 1c）．2014年3月下旬：小孔は不明瞭となったが，隆起性病変は増大し，内腔狭窄が増悪した（Fig. 1d）．経過から，悪性腫瘍を強く疑い，生検を度々行ったが，いずれもleukoplakiaに相当する肥厚した重層扁平上皮を認めたのみで，悪性の診断には至らなかった．3回目の生検では粘膜表層の角質内に細菌，真菌の浸潤が見られた．

Fig. 1 

Results of upper gastrointestinal endoscopy. a) Benign esophageal stenosis was detected in 2006. b) Papillary elevation was observed in half of the lumen in February 2014. c) A fistula, resembling a pinhole, was seen at the oral end of the papillary lesion in March 2014. d) There was worsening of the stenosis due to the submucosal protruding lesion a couple of weeks after the exam in Fig. 1c.

胸腹部造影CT所見：2014年2月：胸部中部食道から下部食道に造影効果を伴う不整な壁肥厚を認めた．明らかな周囲臓器への浸潤は認めなかった（Fig. 2a）．2014年3月：食道の壁肥厚は浮腫を伴い増強し，右肺下葉へ穿通し，炎症を生じていた（Fig. 2b）．

Fig. 2 

Chest CT. a, b) Chest CT showed irregular thickening of the wall of the esophagus. c, d) The wall thickness worsened, communicating through the lower lobe of the right lung, leading to pneumonia.

PET所見：食道にはSUV max 19.7の集積があり，悪性の可能性が高いと考えられた．肺への集積は淡く，炎症による反応の可能性が高いと思われた（Fig. 3）．

Fig. 3 

PET indicated the possi­bility of malignancy, according to the accumulation of tracer in the esophagus.

手術所見：食道は腫瘍状であるが，浮腫が主体で柔らかく，典型的な悪性腫瘍の所見とは異なっていた．胸腔洗浄細胞診，および106recリンパ節の迅速診断は陰性だった．下肺と縦隔は，特に肺への穿通部で強固に癒着していたが，炎症性と考え，癒着部の肺のみを合併切除した．定型的な郭清は省略し，胸部食道亜全摘を行い，細径胃管を胸骨後経路で挙上し，頸部吻合を行った．

切除標本肉眼所見：11.5×9 cm大の巨大な疣贅状腫瘍で，内腔は著しく狭小化していた．ヨードには濃染～淡染された（Fig. 4）．

Fig. 4 

The resected specimen was found to be a verrucous papillary tumor that was mostly stained by iodine.

病理組織学的検査所見：食道壁の層構造は比較的保たれていたが，扁平上皮はびまん性に肥厚・増殖し，基底層には異型増殖が見られ（Fig. 5a），基底突起は粘膜下層に芽出状浸潤性に延長する，構造異型が認められた（Fig. 5b, Fig. 5c（=Fig. 6a））．免疫染色検査では，基底層がp53（Fig. 6b），p63（Fig. 6c），Ki67（Fig. 6d）に強陽性を呈し，核異型・核分裂が活発なことから，VCと診断された．粘膜下層には著明な繊維化や浮腫と毛細血管やリンパ管の増生，出血が見られ，上皮直下には著しいリンパ球や形質細胞浸潤を伴う肉芽性炎症が認められた（Fig. 5d）．肺穿通部も炎症性変化が見られるが，悪性像は認められなかった．リンパ節転移はなく，pT1b（SM3），pN0，M0，Stage I（食道癌取扱い規約第11版）であった．HPVは陰性であった．

Fig. 5 

Histopathological findings. a) Localized atypical proliferation was detected (HE ×40). b, c) Exerted basal layer was also found (b: HE ×40, c: HE ×100). d) The laminar structure was retained, but the wall was diffusely thickened (HE ×10).

Fig. 6 

Observations of immunostaining (×100). a) The exerted basal layer stained by HE. b, c, d) The basal layer was deeply stained by p53 (b), p63 (c), and Ki67 (d) markers.

術後，縫合不全と重症肺炎を生じ，集中治療を要した．縫合不全は保存的に改善したが，吻合部狭窄を生じた．呼吸不全は遷延し，気管切開，胃瘻造設を行った．手術後1年8か月後に療養型病院へ転院した．

考察

VCは，扁平上皮癌の1亜型で，白色調の疣状，乳頭状，カリフラワー様の外観を呈する腫瘍で，緩徐な発育と局所伸展を示し，遠隔転移を認めることはまれとされている．口腔領域や耳鼻科領域，外性器領域での報告が多く見られるが，食道領域のVCは非常にまれである^1)～4)．アカラシアや逆流性食道炎，食道狭窄（薬剤・外傷）など食道内容物の慢性的な停滞を来す背景や，HPV感染などが発生の要因として知られている．同様の背景から生じる良性leukoplakiaや乳頭腫，および悪性腫瘍との鑑別が必要である．角化が目立つ非常に高分化な腫瘍であり，深部への浸潤傾向を呈することから，生検では，粘膜表層のみではなく，深部まで採取しないと，病理診断は困難である．PubMed（1950年～2018年）および医学中央雑誌（1964年～2018年）で「esophagus」，「食道」，「VC」をキーワードにして検索したところ（会議録除く），59例の報告が見られた（Table 1）^4)～44)．病悩期間の長い症例が多く，診断に至るまでに，数か月から数年かけ複数回の生検を施行したり，より深層から検体を採取したり，生検検体を免疫染色したり，さまざまな試みがなされていた．悪性の所見が得られず，疑い診断で手術に臨み，術後病理組織検査でVCの診断となった報告もある．リンパ節転移が見られたのは1例のみで，遠隔転移の報告はない．本症例は事故による食道損傷後，狭窄を生じ，食道内容物が停滞しやすく，喫煙や飲酒による刺激も長年にわたって加わり，2001年（58歳）頃から食道粘膜の白色変化が生じていた．今回，56歳時と64歳時の生検標本を再検討したところ，いずれも異型や細胞分裂は乏しいが，基底細胞の増殖が認められ，免疫染色検査ではp53，Ki67がわずかに陽性であり，良性のleukoplakia（mild-moderate dysplasia）に合致する像であった．その後，定期フォローはされておらず，今回の手術材料でVCと診断された．Leukoplakiaが段階的にVCに変化したという報告は口腔領域において見られ，Ki67による免疫染色検査で，細胞増殖活性の高い細胞の悪性転化が裏付けられている⁴⁵⁾．食道においては，平坦な白色病変であったものが，時間経過とともに疣贅状となり狭窄が増悪し，癌の診断に至った報告例が多数ある．本症例でも同様に，慢性炎症により生じた良性leukoplakiaに，さらに炎症が持続的に加わることで，頻繁に細胞分裂を繰り返してVCに進展した可能性は十分に考えられる．VCは，リンパ節転移や遠隔転移を来すことが非常にまれであるため，治療としては局所の制御が重要となる．VCに対して，放射線治療や化学療法が奏効した報告も見られるが，非常に高分化な腫瘍であるため，感受性が乏しい場合や，放射線治療に伴うanaplastic transformationの懸念⁴⁶⁾もあり，適応は慎重に選択すべきと考えられる．腫瘍のサイズが比較的大きく，多くの症例で手術が選択されており，根治治療となりえている．また，画像から予測されるより，深達度が浅いことが多いため，ESDで根治が得られた症例もある．本症例では，生検で確定診断には至らなかったが，著明な食道壁肥厚と通過障害，肺への穿通も生じたため，手術を施行した．典型的な悪性腫瘍の所見とは異なり，迅速診断をもとに系統的な郭清は省略したが，局所の制御は得られ，許容しうる治療となった．

Table 1  Previous case reports of verrucous carcinomas of the esophagus

No	Author	Year	Age/Sex	Chief complaint	Imaging findings	Upper endoscopy	Diagnostic procedure	Time span	Treatment	Size (cm)	Stage Outcome
1	Minielly4)	1967	58M	Dysphagia	Deformity of the esophagus	Fungating friable lesion	Biopsy 3 times VC		Operation	8.5×9	POD13 Death
2	Minielly4)	1967	70F	Dysphagia Cough	Large mass with proximal dilation	Warty reddish tumor	Biopsy VC	8Y	Radiation
3	Minielly4)	1967	70F	Dysphagia	Large mass with proximal dilation	Extensive polypoid necrotic lesion	Biopsy VC		Radiation		2M Death
4	Minielly4)	1967	36M	Epigastralgia	Perforation to the large cavity	Moderate esophagitis Perforation couldn’t seen	Biopsy SCC	10Y	Operation	9×8	N+
5	Minielly4)	1967	57M	Dysphagia Anorexia	Obstruction of the lumen	Obstrution	Biopsy review VC	4Y6M	Dilation		Death
6	Parkinson5)	1970	76M	Hematemesis	Complete obstraction with proximal dilation	①Ulcerating lesion ②Cauliflower-like tumor	Biopsy →Necropsy SCC →VC	1Y6M	BSC	7.5	Sudden Death
7	Sridhar6)	1980	54M	Dysphagia	4 cm filling defect Lobulated surface	Not identified	Surgical specimen VC		Operation		N0
8	Sakurai7)	1983	78F	Dysphagia	Large tumor extending to trachea and thyroid	Cauliflower-like grayish red tumor	Biopsy VC		Bleomysis	10×5	Lost of following
9	Agha8)	1984	66M	Dysphagia Cough	Pulmonary infiltrates with mediastinal abscess	Cauliflower-like tumor	Biopsy/ Cytodiagnosis VC		BSC
10	Barbier9)	1987	50F	Dysphagia	No invasion	Whitish thickening Cobblestone lesion	Biopsy VC	6Y	Operation		TisN0M0 Stage 0
11	Koerfgen10)	1988	75M	Dysphagia	No invasion and metastasis	Cauliflower-like tumor	Repeated biopsy SCC	4Y	Operation		N0
12	Koerfgen10)	1988	54	Dysphagia	Thickened wall No invasion and metastasis	Exophytic growth with polypoid offshoots	Repeated biopsy SCC	1Y	Operation	6.5×6.5	N0
13	Kojima11)	1988	70M	Dysphagia	Lumen occupying tumor	1/2 of the lumen Cauliflower-like tumor	Biopsy Atypical SCC		Operation	6×5.5×2	T3N0M0 Stage II
14	Jasim12)	1990	79M	Dysphagia Weight loss	Long segment of irregular narrowing	Irregular stricture with nodular ulcerated surface	Autopsy VC	6Y	Dilation	9×6×2	Death N0
15	Biemond13)	1991	76F	Dysphagia Cough Chest pain	Irregular stenosisn and bronchus fistula	Whitish papillary tumor	Autopsy VC	6M	None		Death N0M0
16	Roach14)	1993	67M	Dysphagia Chest pain	Soft tissue mass No metastasis	①Food residue ③Warty polypoid lesion	Repeated biopsy VC Susp	1Y8M	Dilation Radiation		5M Death
17	Garrard15)	1994	51F	Dysphagia Epigastralgia	Mucosal irregularity	①Raised white plaque ②Irregular circumferencial lesion	Biopsy SCC		Operation
18	Takahama16)	1995	73M	Epigastralgia		IIa+IIc Whitish elevation	Biopsy Atypical SCC		Operation	9.7×4.5	T1aN0M0 Stage 0
19	Malik17)	1996	66M	Dysphagia Chest pain	Large lumen-occluding mass	①Erosion of mucosa ②Large friable tumor	Surgical specimen VC	2Y	Operation	5×2	N0
20	Tajiri18)	2000	40M	None (screening)	Elevated, 1 cm papillary lesion	Eleveted papillary lesion	Biopsy VC		EMR	0.6×0.8	TisN0 Stage 0
21	Osborn19)	2003	67M	Dysphagia Chest pain	Thickened wall	①White, villous, fungating lesion ②Thickened, whitish, polypoid lesion	Surgical specimen VC		Operation	8×8	N0
22	Devlin20)	2004	56F	Epigastralgia	No metastasis	①Mucosal irregularity ②Nodular mucosa	Biopsy 5 times VC	10M	Operation	2.7	N0
23	Petris21)	2005	73M	Dysphagia Weight loss	No metastasis	Stricture	Surgical specimen VC	1Y2M	Operation		N0
24	Petris21)	2005	58M	Dysphagia Weight loss	Mass at the EGJ No metastasis	Poorly demarcated tumor Stricture	Surgical specimen SCC	6M	Operation	6×5.5	N0
25	Mizutani22)	2005	72M	Hematemesis Asitia	Circumferential irregular tumor	Lumen occupying warty elevation	Biopsy SCC		Operation	8.0×7.0	T3N0M0 Stage II
26	Miyako23)	2005	50M	Dysphagia	Circumferential thickened wall	Traverse whitish elevation	Biopsy 3 times SCC		Operation	3 2 spots	T1bN0M0 Stage I
27	Na24)	2009	50M	Dysphagia Weight loss	Thickened wall No metastasis	Papillary lesion	Biopsy 5times large biopsy/VC	1Y	Operation	7.5×4.8	T2N0M0 Stage II
28	Oh25)	2009	73F	Epigastralgia	Irregular and granular surface	2/3 of the lumen Cauliflower-like whithish lesion	Repeated biopsy Immunostaining/VC	1Y5M	Refused Treatment	3.5
29	Garcia26)	2010	71F	Gastriesiphageal reflux	No metastasis	Exophytic, whitish, warty tumor stricture	Surgical specimen VC		Dilation Operation	3.9×2.5	T2N0M0 Stage II
30	Tonna27)	2010	61M	Dysphagia Chest pain		①Whitish plaque ②Nodular mucosa	Surgical specimen VC	11Y	Operation	10	M0
31	Munson28)	2010	63F	Dysphagia Cough Chest pain	Intramucosal nodularity	①Thickened, friable mucosa ②Circumferential tumor	Biopsy SCC, VC	1Y	CRT	16	cT3N1M0 Stage III

Table 1  (continued)

No	Author	Year	Age/Sex	Chief complaint	Imaging findings	Upper endoscopy	Diagnostic procedure	Time span	Treatment	Size (cm)	Stage Outcome
32	Osawa29)	2011	76F	Epigastralgia	Slight anomalia	3/4 of the lumen 0-I+0-IIa	Biopsy SCC		Operation	6.6×3.6	T1aN0M0 Stage 0
33	Nishi30)	2011	66M	Dysphagia Epigastralgia	Thickened wall LN swelling	Ulcerative and papillary lesion Stricture	Surgical specimen VC		Operation	4.8×4.5	T3N0M0 Stage II
34	Taniyama31)	2012	74M	Nausea	Thickened wall 7 cm in diameter	Many nodes	Biopsy 3 times deep layer/SCC	11M	Operation
35	Vieira32)	2013	58M	Dysphagia Weight loss	No metastasis	Whitish pseudopolypoid lesion Stricture	Surgical specimen SCC		Dilation Operation		T2N0M0 Stage IIA
36	Ahmed33)	2013	58F	Dysphagia	Soft tissue fullness	Large semi-pedunculated polype	Large biopsy VC Susp		CRT Operation
37	Sweetser34)	2014	61M	Dysphagia Weight loss		Warty whitish lesion		10Y	Operation CRT		T2N0M0 Stage II
38	Sweetser34)	2014	73F	Dysphagia Odynophasia		Circumferential polypoid tumor		6Y	CRT
39	Sweetser34)	2014	66M	Dysphagia Odynophagia		Multilobular, obstructing whitish polypoid tumor		7Y	Operation		T1N0M0
40	Sweetser34)	2014	70F	Dysphagia Weight loss		Superficial exophytic whitish lesion	FNA SCC	3Y	Operation		T1N0M0
41	Sweetser34)	2014	71M	Dysphagia		Hemicircumferential polypoid tumor		20Y
42	Sweetser34)	2014	57M	None		Villous shaggy tumor
43	Sweetser34)	2014	75F	Dysphagia Weight loss		Polypoid mucosa		2Y
44	Sweetser34)	2014	62M	Dysphagia Weight loss		Warty whitish tumor Stricture		2Y	Operation		T3N0M0 Stage II
45	Sweetser34)	2014	63F	Dysphagia		Circumferential whitish lesion Stricture		2Y	CRT
46	Sweetser34)	2014	68M	Dysphagia		Exophytic polypoid tumor Thickened mucosa		1Y	Operation CRT		T1N0M0
47	Sweetser34)	2014	62F	Dysphagia		Exophytic polypoid tumor Thickened white plaque		1Y	Operation		T1N0M0
48	Behrens35)	2014	77M	Odynophagia	No metastasis	Circumferential irregular mucosa	Biopsy 2times VC	6M	EMR		R1 (HM)
49	Ramani36)	2014	78M	Dysphagia Weight loss	Long irregular stricture Some mediastinal LN	Irregular intraluminal tumor	Repeated Biopsy deep layer/VC		Dilation CRT	5
50	Brandalise37)	2015	64M	Dysphagia Weight loss	Thickened wall Obstruction of the lumen	①Whitish plaque ②Growth of vegetation	Surgical specimen VC		Operation Radiation	16	T3N0M0 Stage II
51	Egeland38)	2016	67M	Dysphagia Weight loss	Thickened wall	①Candida infection ②Ulcer and protruding lesion	Surgical specimen VC	10M	Operation
52	Egeland38)	2016	59M	Dysphagia		Whitish irregular mucosa Polypoid lesion	Surgical specimen VC	9M	Operation		T2N0M0 Stage II
53	Abe39)	2016	68M	None (screening)		1 cm polypoid lesion	ESD VC		ESD
54	Murawaki40)	2016	60M	Asitia Epigastralgia	No paticular	①Whitish mucosa ②Elevated lesion	Repeated biopsy SCC	1Y1M	ESD	1.8×1.3	T1a, ly0, v0 Stage 0
55	Ogawa41)	2016	77M	Epigastralgia		Cauliflower-like whithish lesion	Surgical specimen VC		Operation
56	Cox42)	2017	62M	Dysphagia	No invasion and metastasis	Warty lesion Stricture	FNA SCC	10Y	Operation	9.5	N0
57	Kakimoto43)	2017	77M	Dysphagea	Circumferential Thickened wall	①Warty whitish elevation ②Irregular erosion, and stricture	Repeated biopsy SCC	7Y	Operation	4.5×3.1	T3N0M0 Stage II
58	Hoffmann44)	2018	61M	Dysphagia	No metastasis	Partially circumferential fungating tumor	VC Susp		Operation
59	Hoffmann44)	2018	52F	Dysphagia	No metastasis	Fibrotic stricture	Biopsy VC Susp		Dilation Operation
60	Our case		71M	Dysphagea	Thickned wall Penetration to lung	①Papillary circumferential elevation ②Growth of the elevation, and fistula	Surgical specimen Immunostaining/VC	13Y	Operation	15×7	T1bN0M0 Stage I

SCC: squamous cell carcinoma, FNA: fine-needle aspiration, ESD: endoscopic submucosal dissection, EMR: endoscopic mucosal resection, BSC: best supportive care, CRT: chemoradiotherapy

VCはまれな疾患ではあるが，明らかな危険因子がある場合は，長期間にわたり定期的に経過観察をすることが必要と考えられる．また，VCを疑うにもかかわらず，悪性の診断に至らない場合は，より深部から検体を採取することが最も重要で，免疫染色検査や臨床所見を考慮して総合的に診断することが必要と考えられた．

利益相反：なし

文献

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