主膵管狭窄を来した小径のセロトニン陽性膵神経内分泌腫瘍の1例

富田 英紀; 野竹 剛; 細田 清孝; 清水 明; 本山 博章; 福島 健太郎; 坂井 紘紀; 池原 智彦; 小林 聡; 副島 雄二; 大月 聡明; 藤田 幸恵

doi:10.5833/jjgs.2019.0057

Abstract

症例は59歳の女性で，腹部CTで膵体部に主膵管狭窄を伴う10 mm大の腫瘤性病変を指摘された．腫瘤は造影早期相で辺縁優位に濃染し，後期相で中心部が漸増性濃染を示したことから，線維化を伴う膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor；以下，PanNETと略記）と診断し，膵体尾部切除術を施行した．切除標本では主膵管に接して最大径10 mmの腫瘍を認めた．病理所見で索状～小胞巣状の異型細胞を認め，主膵管狭窄部周囲にはセロトニン染色陽性の腫瘍細胞が線維性間質を伴いながら増殖していた．Ki-67陽性率3.1%，核分裂像0/50 HPFであったことからPanNET G2と診断した．また，上腸間膜動脈リンパ節に転移を認めたことから，腫瘍径は小さいものの，生物学的悪性度が高い腫瘍であると考えられた．

Translated Abstract

A 59-year-old woman was found to have a 10-mm mass in the body of the pancreas, with stenosis of the main pancreatic duct, on abdominal CT. CT revealed that the periphery of the tumor had early-phase enhancement, whereas the center of the tumor had delayed-phase enhancement. A diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumor with fibrosis was made and the body and tail of the pancreas were resected. A white, 10×9 mm tumor close to the main pancreatic duct was identified in the resected specimen. Histopathological analysis showed trabecular or alveolar atypical cells and proliferation of the fibrous stroma, which invaded the normal pancreatic tissue in the vicinity of the tumor. Immunostaining showed positive results for synaptophysin and chromogranin A. With a Ki-67 index of 3.1% and a mitotic index of 0/50 HPF, the tumor was identified as a grade 2 pancreatic neuroendocrine tumor. Around the site of stenosis, serotonin stain-positive tumor cells invaded by fibrous stroma were seen. In addition, metastasis was found in the lymph nodes of the superior mesenteric artery, suggesting that the tumor was small but highly biologically malignant.

はじめに

膵神経内分泌腫瘍（pancreatic neuroendocrine tumor；以下，PanNETと略記）は，膵内分泌細胞を発生母地とし膨張性の発育を示す腫瘍であるため，主膵管の狭窄を来すことは少なく，特に腫瘍径が小さい場合はまれとされる¹⁾．今回，主膵管の狭窄を来した最大径10 mmのPanNETの1例を経験したので，文献的考察を含めて報告する．

症例

患者：59歳，女性

主訴：特になし．

既往歴：高血圧症，脂質異常症，緑内障，子宮筋腫

家族歴：特になし．

現病歴：他疾患の精査中に施行した腹部造影CTで，膵体部に主膵管の狭窄を伴う10 mm大の腫瘍を指摘された．同腫瘍に対する精査目的に当科紹介となった．

入院時現症：身長160.5 cm，体重51.3 kg，脈拍61回/分，血圧143/87 mmHg．腹部は平坦・軟で下腹部正中に手術痕を認めた．圧痛や自発痛はなく，腫瘤は触知しなかった．

入院時血液検査所見：末梢血検査，生化学検査では異常を認めず，血清アミラーゼもAMY 106 IU/l，P-AMY 58 IU/lと基準範囲内であった．腫瘍マーカーはCEA 1.8 ng/ml，CA19-9 29.5 IU/ml，各種ホルモン値はinsulin 8.9 μU/ml，glucagon 135 pg/ml，gastrin 68 pg/mlといずれも基準範囲内であった．

腹部造影CT所見：膵体部に径10 mm大の境界明瞭で辺縁平滑な腫瘤性病変を認めた．腫瘤は造影早期相で辺縁優位な濃染を示し，後期相で中心部は漸増性濃染を呈した．腫瘤に一致して主膵管は狭窄し，尾側の主膵管は著明に拡張していた（Fig. 1）．

Fig. 1

An abdominal CT shows a well-defined mass (arrowheads) in the body of the pancreas and dilatation of the main pancreatic duct distal to the mass. Dynamic CT shows a gradually increasing density of the mass (a: pre-contrast, b: arterial dominant phase, c: equilibrium phase).

腹部造影MRI所見：膵体部の腫瘤はT1強調像で低信号，T2強調像で等～低信号，拡散強調像では淡い高信号に描出された．MRCPでは，膵体部主膵管の閉塞と尾側膵管の拡張を認めた（Fig. 2）．

Fig. 2

The main pancreatic duct was dilated with localized stenosis (arrowheads) on MRCP.

超音波内視鏡検査所見：膵体部に境界やや不明瞭，辺縁不整な低エコー腫瘤を認め，腫瘤より尾側の主膵管拡張を認めた（Fig. 3）．

Fig. 3

Endoscopic US showed a relatively well-defined, hypoechoic mass (arrowheads) in the body of the pancreas with dilatation of the distal main pancreatic duct.

以上の所見から，腫瘍径が小さいにもかかわらず主膵管狭窄を伴う点が非典型的であったが，線維化を伴うPanNETを鑑別の上位に挙げた．膵腺房細胞癌も鑑別に挙がったため，系統的リンパ節郭清を伴う膵体尾部切除術を施行した．

切除標本肉眼所見：主膵管に接して10×9 mm大の白色調の結節を認め同部で主膵管は狭窄していた（Fig. 4）．

Fig. 4

Photograph of the gross resected specimen. The cross-section shows a 10×9 mm solid tumor (arrowheads) with obstruction of the main pancreatic duct.

病理組織学的検査所見：腫瘍部では異型細胞が線維性間質を伴いながら索状～小胞巣状に増殖し，腫瘍辺縁では一部で正常膵組織内に浸潤していた．免疫組織学的には，synaptophysin陽性，chromogranin A陽性を示し，Ki-67陽性率は3.1%，核分裂像は0/50 HPFであった．以上の所見から，WHO 分類（2017年）に基づきPanNET G2と診断した．主膵管狭窄部には，セロトニン染色陽性を示す腫瘍細胞が線維性間質を伴いながら取り巻くように浸潤していた（Fig. 5）．また，上腸間膜動脈リンパ節に転移を認めた．膵癌取扱い規約（第7版）に準ずると，Pb，0.8×0.6 cm，TS1，結節型，Neuroendocrine tumor，G2，intermediate type，INFb，ly0，v0（EvG），ne2，mpd0，pT1，pCH0，pDU0，pS0，pRP0，pPV0，pA0，pPL0，pOO0，pN1（#14），cM0，pStage III，pPCM0，pDPM0，R0に相当した．

Fig. 5

Histopathological findings of the resected specimen showed trabecular or alveolar atypical cells with proliferation of the fibrous stroma, invading into the surrounding tissue of the main pancreatic duct (a: HE stain, b: HE stain ×5, c: HE stain ×200). The tumor showed positive immunoreactions for serotonin (d: serotonin stain ×5).

術後12か月経過した現在，無再発生存中である．

考察

主膵管狭窄を来すPanNETの頻度に関して，関ら²⁾はPanNET切除例における術前ERCP所見の検討で，25例中9例（36%），高畑ら³⁾は22例中7例（32%）に主膵管の狭窄を認めたと報告している．主膵管狭窄を伴うPanNETの報告例は，医学中央雑誌で2000年1月から2018年12月の期間で，「膵内分泌腫瘍」，「主膵管」をキーワードとして検索すると，自験例も含めて23症例であった（Table 1）^4)～23)．23症例の腫瘍径による内訳は，10 mm以下8例（35%），10 mm超20 mm以下8例（35%），20 mm超7例（30%）であった．リンパ節転移陽性であった症例は記載のあった17例（10 mm以下：4例，10 mm超：13例）の内，8例（10 mm以下：3例，10 mm超：5例）であった．また，腫瘍のセロトニン染色を実施していた症例は自験例を含めて10例（10 mm以下：5例，10 mm超：5例）で，うち7例（10 mm以下：4例，10 mm超：3例）が陽性を示していた．これはセロトニンを産生するPanNETの頻度が1～4%とする過去の報告²⁴⁾と比較して高率であった．

Table 1 Reported cases of neuroendocrine tumor with interruption of the main pancreatic duct in Japan

No.	Author	Year	Age	Sex	Size (mm)	Site	Lymph node metastasis	ly*	v^†	Cause of MPD stenosis	Serotonin staining	Ki-67 index	Mitotic index	WHO classification 2017	Tumor number
1	Higuchi⁴⁾	2000	54	F	7.5	Pb	ND	+	+	Compression	−	ND	ND	Unknown	1
2	Ishiwatari⁵⁾	2003	42	M	30	Pb	exist	+	+	Compression	ND	ND	ND	Unknown	1
3	Sugawara⁶⁾	2005	33	F	30	Pb	♯18	+	+	Fibrosis	+	ND	ND	Unknown	1
4	Iwasita⁷⁾	2006	68	M	10	Pb	ND	ND	ND	Compression	ND	<2%	ND	Unknown	1
5	Hiromatsu⁸⁾	2006	30	M	4.2	Pbt	♯11d	+	+	Invasion/Progression into MPD	ND	ND	14–15/10HPF	Unknown	1
6	Iida⁹⁾	2007	67	F	7	Pb	ND	ND	ND	Compression	+	ND	ND	Unknown	1
7	Mikami¹⁰⁾	2008	62	F	7	Phb	ND	ND	ND	Fibrosis	+	0.10%	0/10HPF	PanNET G1	1
8	Asaka¹¹⁾	2009	58	M	12	Pb	ND	−	−	Invasion/Progression into MPD	−	<2%	0/10HPF	PanNET G1	1
9	Ito¹²⁾	2009	68	F	40	Ph	none	−	+	Compression	−	5–10%	ND	Unknown	1
10	Sakuragawa¹³⁾	2009	48	M	13	Pt	none	ND	−	Invasion/Progression into MPD	ND	ND	ND	Unknown	1
11	Sakuragawa¹³⁾	2009	37	M	14	Pb	none	ND	−	Invasion/Progression into MPD	ND	ND	ND	Unknown	1
12	Aizawa¹⁴⁾	2009	68	F	17	Pb	none	ND	+	Compression	ND	ND	ND	Unknown	1
13	Kitaoka¹⁵⁾	2009	46	F	40	Ph	ND	ND	ND	Invasion/Progression into MPD	ND	10%	ND	Unknown	2
14	Nakamura¹⁶⁾	2011	40s	M	8	Pb	exist	ND	ND	Fibrosis	ND	<2%	ND	Unknown	1
15	Nakamura¹⁶⁾	2011	40s	M	20	Pb	exist	+	ND	Fibrosis	ND	1%	ND	Unknown	1
16	Ogura¹⁷⁾	2012	42	M	5	Pb	none	−	−	Fibrosis	+	<2%	ND	Unknown	1
17	Yamada¹⁸⁾	2013	63	F	12	Pb	none	−	−	Fibrosis	+	1.50%	30/10HPF	PanNET G3	1
18	Terakawa¹⁹⁾	2013	62	F	15	Pb	none	−	+	Fibrosis	+	1.20%	ND	Unknown	1
19	Hirau²⁰⁾	2014	59	M	12	Pb	none	−	−	Fibrosis	ND	27%	ND	PanNET G3	1
20	Yamazaki²¹⁾	2015	52	M	40	Pb	none	−	−	Invasion/Progression into MPD	ND	1.50%	<2/10HPF	PanNET G1	1
21	Kojima²²⁾	2015	47	F	27	Pb	♯6. ♯8	ND	ND	Compression	ND	27.40%	<20/10HPF	PanNET G3	1
22	Terada²³⁾	2016	72	F	30	Pb	♯11p. ♯18	+	+	Invasion/Progression into MPD	ND	1.70%	1/10HPF	PanNET G1	1
23	Our Case		59	F	10	Pb	♯14	−	−	Fibrosis	+	3.10%	0/10HPF	PanNET G2	1

ND: not described

*: lymphatic invasion, ^†: venous invasion

消化管原発NETでは，腫瘍から産生されたセロトニンと腸管，肺，皮膚，後腹膜の線維化との関連が指摘されており²⁵⁾，その機序として，セロトニン受容体を介して線維芽細胞内のERK pathwayを活性化し，同細胞の分裂を促進することが推測されている²⁶⁾．同様にPanNETにおいても，腫瘍が産生するセロトニンが線維性間質の増生と主膵管の狭窄に関与している可能性が指摘されている²⁷⁾．実際，自験例についてセロトニン染色を行ったところ，腫瘍細胞はセロトニン染色に陽性を示し，主膵管狭窄部を取り巻くように同染色陽性細胞が線維性間質を伴いながら浸潤していたことから，腫瘍細胞からのセロトニンが局所での線維性間質の増生および主膵管狭窄に関与していた可能性が示唆された．一方で，線維化を認めないセロトニン陽性PanNETの報告もあることより²⁷⁾，セロトニン産生と線維性間質の増生には常に関連があるとはいえない可能性がある．

PanNETにおいては腫瘍径，主膵管狭窄は予後不良因子として知られている²⁸⁾²⁹⁾．今回，自験例を含めた主膵管狭窄を伴うPanNET本邦報告例のうち，腫瘍径 20 mm未満の16例について検討すると，リンパ節転移は記載のあった10例中3例（30%）に，また脈管侵襲は12例中5例（42%）に認められた．これらの頻度はBettiniら²⁸⁾による20 mm以下のPanNETについての報告（リンパ節転移14.4%，脈管侵襲14.4%）に比較して高率であった．これらの知見から，主膵管狭窄を伴うPanNETはたとえ小径であっても生物学的悪性度が高い可能性を考慮すべきであると考えられる．

西原ら³⁰⁾は主膵管狭窄を伴うPanNETについて検討し，主膵管に変化を来す機序を組織学的所見から，膵管の圧排，腫瘍の膵管内への進展，線維性間質をもつ腫瘍による膵管の締め付け，の三つに分類している．これにならい，主膵管狭窄を伴うPanNET本邦報告例23例を主膵管狭窄の成因からcompression，invasion/progression into MPD，fibrosisの三つに分類すると，内訳はcompression 7例，invasion/progression into MPD 7例，fibrosis 9例であった（Table 1）．主膵管狭窄の成因と悪性度との関連について検討すると，WHO 分類（2017年）でGrade 2以上であった4例の内訳はcompression 1例，fibrosis 3例，リンパ節転移陽性8例ではcompression 2例，invasion/progression into MPD 2例，fibrosis 4例となり，いずれも統計学的な有意差は認めないものの，fibrosis症例が最も多い結果となった．以上から，fibrosisにより膵管狭窄を生じたPanNETは，より生物学的悪性度が高い可能性が示唆された．

今回，我々は小径にもかかわらず主膵管狭窄を来したPanNETの1例を経験した．文献的考察から，主膵管狭窄を伴うPanNETはたとえ20 mm未満と小径であっても，生物学的悪性度が高い可能性があるため，術式の決定には慎重であるべきと考えられた．

利益相反：なし

文献

1) Kaufman AR, Sivak MV, Roy Ferguson D. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography in pancreatic islet cell tumors. Gastrointest Endosc. 1988;34(1):47–52.
2) 関誠，二宮栄司，太田博俊，上野雅資，新井正美，国土典宏，ほか．膵管造影による膵内分泌腫瘍の主膵管像の特徴．膵臓．2001;16(5):438–447.
3) 高畑俊一，難波江俊永，西山憲一，米増博俊，新山秀昭，宇都宮成洋，ほか．内視鏡的逆行性膵管造影（ERP）による膵内分泌腫瘍の診断．胆と膵．1999;20(2):127–132.
4) 樋口良太，渡邊文利，堀尾嘉昭，景岡正信，岩崎央彦，杉本健，ほか．限局性膵管狭窄をきたした小型非機能性悪性膵内分泌腫瘍の1例．日本消化器病学会雑誌．2000;97(3):358–361.
5) 石渡裕俊，真口宏介，高橋邦幸，潟沼朗生，松永隆裕，宮本憲幸，ほか．主膵管閉塞をきたした悪性膵内分泌腫瘍の1症例．肝・胆・膵．2003;47(6):993–1000.
6) 菅原俊樹，藤田直孝，小林剛，野田裕，木村克巳，伊藤啓，ほか．非典型的画像所見を呈した悪性膵内分泌腫瘍の1例．日本消化器病学会雑誌．2005;102(7):918–923.
7) 岩下拓司，安田一朗，中井実，大島靖広，白木亮，森脇久隆，ほか．主膵管狭窄をきたした膵内分泌腫瘍の1例．肝胆膵治療研究会誌．2006;4(1):63–68.
8) 広松孝，秋田昌利，長谷川洋，坂本英至，小松俊一郎，河合清貴，ほか．主膵管浸潤を来し画像上浸潤性膵管癌と酷似した膵内分泌細胞癌の1例．日本消化器外科学会雑誌．2006;39(5):589–595.
9) 飯田洋也，丹後泰久，蔦本慶裕，張村貴紀，田中研次，高尾貴史，ほか．術前診断が困難であった膵内分泌腫瘍の1切除例．日本消化器外科学会雑誌．2007;40(1):69–73.
10) 三上隆一，西原一善，松永浩明，阿部祐治，井原隆昭，岩下俊光，ほか．主膵管の途絶を来した膵内分泌腫瘍の1例．胆と膵．2008;29(10):961–966.
11) 安積良紀，伊佐地秀司，加藤宏之，栗山直久，岸和田昌之，濱田賢司，ほか．主膵管浸潤を来した1.2 cmの非機能性膵内分泌腫瘍に対し腹腔鏡補助下膵尾部切除を施行した1例．膵臓．2009;24(6):717–725.
12) 伊藤達雄，中山昇，菊山正隆，梶原建熈，吉澤明彦，真鍋俊明．主膵管内に浸潤し膨張発育形式を示した膵内分泌腫瘍の一例．膵臓．2009;24(4):527–531.
13) 櫻川忠之，加藤健司，待木雄一，平松聖史，原朋広，吉田カツ江．主膵管浸潤をきたした小さな非機能性膵内分泌腫瘍の2例．日本臨床外科学会雑誌．2009;70(2):530–534.
14) 会澤雅樹，塩澤俊一，金達浩，碓井健文，土屋玲，久原浩太郎，ほか．浸潤性膵管癌と鑑別困難であった膵内分泌腫瘍の1例．日本外科系連合学会誌．2009;34(5):943–947.
15) 北岡昭宏，山岸俊介，大塚一雄，岩田辰吾，枡本博文，加藤仁司．主膵管内発育をきたした非機能性膵内分泌腫瘍の1例．日本臨床外科学会雑誌．2009;70(2):524–529.
16) 中村陽介，廣岡芳樹，伊藤彰浩，川嶋啓揮，大野栄三郎，石川卓哉，ほか．主膵管途絶を来たした膵内分泌腫瘍の2例．膵臓．2011;26(2):204–211.
17) 小倉健，有坂好史，瀧井道明，増田大介，井元章，内山和久，ほか．主膵管狭窄を合併した微小な非機能性膵神経内分泌腫瘍の1例．膵臓．2012;27(5):701–709.
18) 山田美保子，夏目誠治，加藤岳人，平松和洋，吉原基，柴田佳久．主膵管途絶をきたした膵内分泌腫瘍の1例．胆と膵．2013;34(9):761–765.
19) 寺川裕史，天谷公司，川原洋平，木下淳，寺田逸郎，山本精一，ほか．主膵管の閉塞をきたした膵神経内分泌腫瘍の1例．胆と膵．2013;34(10):1105–1109.
20) 平宇健治，橋本正治，平野裕，戸沢香澄，折野公人，佐々木晋一，ほか．主膵管途絶をきたした膵神経内分泌癌の1例．日本農村医学会雑誌．2014;63(4):659–664.
21) 山﨑明，浦田孝広，池端彰子，南信弘，吉岡律子，北田英貴，ほか．主膵管内進展をきたした膵神経内分泌腫瘍の1 例．日本消化器病学会雑誌．2015;112(1):86–93.
22) 小島尚代，平野敦之，山東元樹，中西和久，遠藤正嗣，尾関智紀，ほか．通常型膵癌と術前診断した膵神経内分泌腫瘍の1切除例．名古屋市立病院紀要．2016;38:11–14.
23) 寺田立人，古澤徳彦，小林聡，横山隆秀，清水明，酒井宏司，ほか．主膵管内進展を伴う膵グルカゴノーマの1切除例．日本消化器外科学会雑誌．2016;49(3):216–224.
24) Zandee WT, van Adrichem RC, Kamp K, Feelders RA, van Velthuysen MF, de Herder WW. Incidence and prognostic value of serotonin secretion in pancreatic neuroendocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87(2):165–170.
25) Druce M, Rockall A, Grossman AB. Fibrosis and carcinoid syndrome: from causation to future therapy. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:276–283.
26) Svejda B, Kidd M, Giovinazzo F, Eltawil K, Gustafsson BI, Pfragner R, et al. The 5-HT(2B) receptor plays a key regulatory role in both neuroendocrine tumor cell proliferation and the modulation of the fibroblast component of the neoplastic microenvironment. Cancer. 2010;116(12):2902–2912.
27) Shi C, Siegelman SS, Kawamoto S, Wolfgang CL, Schulick RD, Maitra A, et al. Pancreatic duct stenosis secondary to small endocrine neoplasms: a manifestation of serotonin production? Radiology. 2010;257(1):107–114.
28) Bettini R, Partelli S, Boninsegna L, Capelli P, Crippa S, Pederzoli P, et al. Tumor size correlates with malignancy in nonfunctioning pancreatic endocrine tumor. Surgery. 2011;150(1):75–82.
29) Nanno Y, Matsumoto I, Zen Y, Otani K, Uemura J, Toyama H, et al. Pancreatic duct involvement in well-differentiated neuroendocrine tumors is an independent poor prognostic factor. Ann Surg Oncol. 2017;24(4):1127–1133.
30) 西原一善，松永浩明，田邊麗子，阿部祐治，豊島里志，小野稔，ほか．膵内分泌腫瘍の画像診断―2．膵管像　非機能性膵内分泌腫瘍の膵管像の特徴―．膵臓．2008;23:671–675.

責任著者(Corresponding author)

J-STAGEへの登録はこちら（無料）