胆囊転移を認めた肝内胆管癌の1切除例

Abstract

症例は55歳の男性で，肝腫瘍精査にて前医を受診し，経皮肝生検でadenocarcinomaを認め肝内胆管癌の診断となった．ERCPでは右肝管から肝門部に至る狭窄を認めた．CTでは肝右葉に45 mm大の不整形な乏血性腫瘤を認め，右肝動脈を含めた右グリソン鞘への浸潤を認めた．また，肝門リンパ節腫大を認めた．以上より，肝内胆管癌（T3N1M0 cStage IVA）と診断され，前医では切除不能と判断された．GEM+CDDP療法を計10コース施行したところ治療効果判定SDであったため切除の可否を含め当科紹介となった．当科では治癒切除可能と判断し，肝右葉尾状葉切除，肝外胆管切除，胆囊摘出術，D2郭清を施行した．病理学的には腫瘤形成型の中分化型腺癌であり，門脈浸潤・右肝管浸潤を認め，傍大動脈リンパ節を含めリンパ節転移を認めた．また，胆囊粘膜にも癌を認め，肝内胆管癌の胆囊転移と診断した．

Translated Abstract

A 55-year-old man was diagnosed with intrahepatic cholangiocarcinoma by percutaneous liver biopsy, which indicated adenocarcinoma. ERCP showed a stenosis from the right hepatic duct to the hilar region of the liver. CT revealed an irregular oligemic mass of size 45 mm in the right lobe of the liver infiltrating into the right Gleason sheath, including the right hepatic artery. Hilar lymph node enlargement was also observed. Therefore, the patient was diagnosed with intrahepatic cholangiocarcinoma (T3N1M0 cStage IVA) that was judged to be unresectable by a previous physician. After 10 courses of GEM plus CDDP therapy, the patient was referred to our department for evaluation of the efficacy of treatment and reevaluation of possible resection. We determined that resection could be curative and we performed right caudate lobe resection of the liver, extrahepatic bile duct resection, cholecystectomy, and D2 dissection. Pathologically, the tumor was a mass-forming, moderately differentiated adenocarcinoma with portal vein invasion, right hepatic duct invasion, and metastasis to the para-aortic lymph nodes. Carcinoma was also found in the mucosa of the gallbladder, leading to diagnosis of intrahepatic cholangiocarcinoma accompanied by metastasis to the gallbladder.

はじめに

胆管癌の転移進展様式としては水平方向伸展（上皮内進展，壁内伸展），垂直方向伸展（直接浸潤，脈管侵襲，神経周囲浸潤，リンパ節転移），遠隔転移などがある¹⁾²⁾．胆管癌が胆囊に転移を来すことは非常にまれであり，その切除例の報告は極めて少ない．今回，我々は肝内胆管癌に対して右葉尾状葉切除，肝外胆管切除，門脈合併切除再建を施行し，病理組織学的に肝内胆管癌の胆囊転移であった症例を経験したので若干の文献的考察を加えて報告する．

症例

患者：55歳，男性

主訴：なし．

既往歴：高血圧

現病歴：定期健診で肝腫瘍を指摘され前医を受診し，精査の結果，肝右葉に45 mm大の不整形腫瘤を認め，右肝動脈を含む右グリソン鞘への浸潤，肝門リンパ節腫大を伴う肝内胆管癌と診断された．前医では切除不能と判断され，GEM+CDDP療法を計10コース施行された．効果判定はSDであったが，切除の可否を含め当院に紹介となった．

入院時現症：身長173 cm，体重77 kg，血圧132/68 mmHg，脈拍64回/分，体温36.4°C，腹部は平坦・軟で圧痛なし，眼球結膜黄染なし．

入院時検査所見：白血球数3,000/μl，ヘモグロビン10.4 g/dl，血小板数7.8×10⁴/μl，AST 21 U/l，ALT 28 U/l，ALP 293 U/l，LDH 176 U/l，AMY 80 U/l，リパーゼ17 U/l，総ビリルビン0.3 mg/dl，直接ビリルビン<0.1 mg/dl，総蛋白7.4 g/dl，アルブミン4.5 g/dl，尿素窒素21 mg/dl，クレアチニン0.88 mg/dl，CEA 4.9 ng/ml，CA19-9 <1 U/ml，SPAN-1 29 U/ml，DUPAN-2 320 U/ml，D-dimer 4.31 μg/ml．

ERCP所見：右肝管は肝門部近傍で途絶しており，左肝管の根部まで狭窄が及んでいた．胆囊は造影されず，膵・胆管合流異常は認めなかった（Fig. 1）．

Fig. 1 

ERCP findings. The right hepatic duct was interrupted in the portal hilar region. The left hepatic duct was narrowed. Pancreatico­biliary maljunction was not detected.

胸腹部造影CT所見：肝右葉前区域に45 mm大の不整形の乏血性腫瘤を認め，右肝動脈を含めた右グリソン鞘への浸潤を認めた．#12リンパ節，#8リンパ節腫大を認めたが，他に明らかな遠隔転移を認めなかった（Fig. 2）．

Fig. 2 

Contrast-enhanced abdominal CT. (a) A 45-mm diameter tumor in the right lobe of the liver. (b) The tumor had invaded the Glisson sheath, including the right hepatic artery, and the #12 lymph node was swollen.

18F-FDG PET-CT所見：肝右葉の腫瘤にSUV max 9.2の集積を認めた．その他リンパ節を含め異常集積を認めなかった（Fig. 3）．

Fig. 3 

PET-CT showed abnormal uptake of FDG in the tumor. The maximal standardized uptake value (SUVmax) was 9.2.

入院後経過：肝内胆管癌肝門浸潤（腫瘤形成型cT3N1M0 Stage IVA）と診断し，切除の方針となった．

手術所見：腫瘍は前区域を中心に存在していた．また，中肝静脈末梢と門脈左右分岐部根部で腫瘍の浸潤を認めたため，それぞれ合併切除を行い，門脈欠損部を縫合閉鎖した．肝右葉尾状葉切除，肝外胆管切除，胆囊摘出術，門脈合併切除再建，D2郭清，胆管空腸吻合術，空腸瘻造設術を施行した．

切除標本所見：肝右葉に40×50 mm大の充実性腫瘤を認め，門脈浸潤，右肝管浸潤を認めた（Fig. 4a）．

Fig. 4 

Macroscopic and microscopic findings. (a) After excision, a malignant region was noted (red frame). (b) Area indicated by the white line in (a). There was no continuity between the intrahepatic cholangiocarcinoma and the gallbladder lesion (HE ×1.25). (c, d) Histopathological findings of the resected liver (①) and gallbladder (②) were similar for moderately differentiated adenocarcinoma (HE ×40).

病理組織学的検査所見：肝右葉に腫瘤形成型の中分化型腺癌を認めた（Fig. 4b, c）．Vp2の門脈浸潤，右肝管浸潤を認め，リンパ節は#8a（1/3），#8p（1/1），#12a（1/2），#16b1inter（1/1）で陽性であった．また，胆囊粘膜にも中分化型腺癌を認め（Fig. 4b, d），筋層への浸潤と周囲の脈管侵襲は高度であった（Fig. 5a, c, d）．肝内胆管癌との間には胆囊床の脂肪組織が存在し，肝被膜から胆囊床側へ約250 μmの微小浸潤を認めたものの，明らかな連続性は認められず，5 mm間隔の切片においてその他の切片には病変を認めなかったことから直接浸潤は否定的であった（Fig. 5b）．組織型が肝内胆管癌と類似していること，胆囊病変は粘膜層を主体に5 mm程度の腫瘤形成にもかかわらず，筋層浸潤，脈管浸潤が高度であることから肝内胆管癌の胆囊転移と診断した．

Fig. 5 

(a) A mass of about 5 mm had formed on the gallbladder mucosa and infiltrated into the muscular layer (HE ×4). (b) Region between the liver lesion and gallbladder bed, showing slight infiltration at a site about 250 μm from the liver capsule (HE ×20). (c, d) Severe biliary vein infiltration (c: HE ×20, d: EVG ×20).

最終病理組織学的診断は，肝内胆管癌，Mass forming，43×35×50 mm，tub2>por，eg，fc（–），sf（–），s1，n1，vp2，vv0，va0，b3，im（–），sm（+），ch，f1，pT4N1M1：fStage IVB（原発性肝癌取扱い規約第6版）であった．

術後経過：術後，Clavien-Dindo grade IIIaの胆汁漏を認めたが，術後30日目に軽快退院した．術後補助療法としてGEM+CDDP療法を施行したが，術後6か月（補助療法施行中）で局所再発を来し，再発後治療含めGEM+CDDP療法計10コース施行した．その後腫瘍増大を認め，PD判定のためGEM+S-1療法に変更し計9コース施行した．以後，胆管炎による入退院を繰り返したため，患者のコンプライアンスと希望を考慮し，S-1単剤療法に変更し計3コース施行した．前医での化学療法開始から34か月，術後27か月で原病死した．

考察

肝内胆管癌を含む胆道癌に対して長期生存が期待できる最も有効な治療法は外科的切除であり，その他の治療法の有効性は確立していない．しかし，診断時には切除不能であることも少なくなく，切除後も高率に再発を来し，予後不良であることが知られている¹⁾²⁾．

肝内胆管癌の転移再発形式としては，残肝再発が最も多く，その他はリンパ節，腹膜，肺，骨などが主である³⁾．まれな報告例では皮膚転移⁴⁾⁵⁾，小腸転移⁶⁾，S状結腸転移⁷⁾がみられる．胆囊への転移は，PubMed（1950年〜2019年）および医学中央雑誌（1964年〜2019年）で「cholangiocarcinoma」，「gallbladder metastasis」，「胆管癌または肝内胆管癌」，「胆囊転移」をキーワードとして検索したところ（会議録除く），報告例を認めなかった．一方，胆囊への転移を来す原発巣としては悪性黒色腫が最も多く^8)～10)，その他乳癌¹¹⁾¹²⁾，腎癌¹³⁾¹⁴⁾，肺癌¹⁵⁾¹⁶⁾，肝細胞癌^17)～26)などの報告例が散見される．転移経路は，リンパ行性，血行性，播種性，断端再発などが考えられている²⁷⁾．本症例は同時性転移であり，vp2の門脈浸潤を認めていることからも，リンパ行性よりは経門脈性転移であると推測された．胆囊静脈は全て門脈系に流入するが，その走行経路は胆囊頸部を通りCalot三角部へ至る経路と，肝床部より流出し直接肝内へ流入する二つの経路が存在する²⁸⁾²⁹⁾．杉田ら³⁰⁾は肝床部の胆囊静脈の92%が肝S4a，S5門脈枝に流入していることを報告している．胆管癌または肝内胆管癌の胆囊転移についての報告は認めなかったが，胆囊への転移症例として，同じ原発性肝癌である肝細胞癌について検索したところ，原発性肝細胞癌の胆囊転移症例は17例であった（Table 1）．これらの原発巣の占居部位は，そのほとんどがS4またはS5に局在していることを考慮すると，肝内腫瘍の胆囊への転移経路として，門脈前区域枝－胆囊静脈の逆行性の血行性転移の可能性が示唆された³¹⁾．

Table 1  Clinical details of 18 cases of resection of gallbladder metastasis from primary liver cancer

No	Author	Year	Sex	Age	Viral type	Location of primary tumor	Layer with gallbladder metastasis	Synchronous or Metachronous	PVTT	Pre-operative treatment	Hepatectomy	Outcome	Grossmorphology	Histological typing
1	Maruo17)	1994	M	73	nonB nonC	S4	subserosa	Synchronous	+	none	Left	Alive	Elevated	M/D
2	Nishida18)	1997	M	48	B	S4/5	mucosa-subserosa	Synchronous	+	none	none	*	Elevated	M/D
3	Terashima19)	2007	M	49	B	Right lobe	mucosa	Metachronous	+	TAI	none	Alive	Elevated	*
4	Murakami20)	2008	M	74	C	S5/6	muscle	Synchronous	+	TAE	Right	Dead	Diffuse	P/D
5	Murakami20)	2008	M	53	B	S7/8	mucosa	Synchronous	+	none	Right	Alive	*	P/D
6	Murakami20)	2008	M	61	C	S5/8	gallbladder vein	Synchronous	+	none	extended Right	Alive	*	P/D
7	Murakami20)	2008	M	79	nonB nonC	S2.3.4	gallbladder vein	Synchronous	+	none	extended Left	Dead	*	M/D
8	Murakami20)	2008	M	47	B	S4	muscle	Synchronous	+	none	Left	Dead	*	P/D
9	Murakami20)	2008	M	47	B	S2.3.4	muscle	Synchronous	+	TAE	extended Left	Dead	*	P/D
10	Murakami20)	2008	M	32	B	S5/6/7/8	muscle	Synchronous	+	none	extended Right	Dead	*	P/D
11	Murakami20)	2008	M	66	nonB nonC	S5/8	mucosa-muscle	Synchronous	+	TAE	Anterior	Dead	*	P/D
12	Ando21)	2009	M	75	C	Multiple	*	Synchronous	*	TAE, RFA	none	*	Elevated	*
13	Kadota22)	2011	M	66	C	S5/8	mucosa	Metachronous	–	TAE, RFA, HIMAC	none	Alive	Elevated+diffuse	M/D
14	Kanzaki23)	2011	F	48	nonB nonC	S5	subserosa	Synchronous	–	none	Posterior	Alive	*	*
15	Lai24)	2011	*	*	*	*	*	Synchronous	*	*	*	*	*	*
16	Barretta25)	2011	*	*	*	*	mucosa	*	*	*	*	*	*	*
17	Wakasugi26)	2012	M	74	C	S1/5/6/7/8	mucosa-subserosa	Synchronous	+	*	none	Dead	*	*
18	Our case		M	55	nonB nonC	Right lobe	mucosa	Synchronous	–	Chemo-therapy	Right	Alive	*	M/D

*: Data is not shown in the article, TAE: transcatheter hepatic arterial embolization, RFA: radiofrequency ablation, TAI: transcatheter hepatic arterial infusion, HIMAC: heavy-ion medical accelerator complex, M/D: moderately differentiated, P/D: poorly differentiated

逆行性転移の根拠として既報の文献^18)20)22)によると，経胆囊動脈的転移であれば高率に認めるはずの肺転移を認めないことや門脈内腫瘍栓を認めたこと，胆囊壁脈管内に腫瘍細胞を認めたことなどから門脈－胆囊静脈を介した逆行性転移と診断していた．本症例においても，肺転移は認めず，vp2の門脈侵襲を認め，胆囊脈管侵襲が高度であったことから胆囊への逆行性の血行性転移に矛盾しないと考えられた．

今回，重複癌ではなく転移と診断した根拠としては，重複癌の基準であるWarren & Gatesの基準³²⁾と照らし合わせ，病理学的側面から，合致しない点として①組織型が類似していることが挙げられ，転移を強く疑う根拠として，②明らかな連続性がないこと，③胆囊病変は粘膜内主体であるにもかかわらず周囲の血管浸潤が顕著であることなどが挙げられた．画像診断が進歩した現在でも，胆囊転移の術前診断は極めて難しく，本症例の画像をretrospectiveに検討しても病変を指摘することは困難であった．肝S4，5領域の肝内胆管癌に胆囊内病変が併存する場合には，まれではあるが胆囊転移の可能性も考慮し治療にあたる必要があると考える．

今回，前医で10コースの化学療法による治療後であったが，摘出標本でリンパ節転移を認め，術後6か月で再発した．術前のPET-CTではリンパ節に集積はなく，検知できなかった．大動脈周囲リンパ節を術中迅速病理診断に提出し，1/1陽性であったが，化学療法後にlong SDを得られていたことから切除の方針とした．進行癌の進行度の評価にはPET-CT，腫瘍マーカーの推移，術中迅速病理診断以外にも，今後miRNA，cfDNAなど新しい分子生物学的modality³³⁾が必要と痛感させられた．

利益相反：なし

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