Leser-Trélat徴候を示した上行結腸微小粘膜内癌の1例

Abstract

症例は74歳の男性で，急速に増加した全身性皮疹からLeser-Trélat（以下，LTと略記）徴候が疑われ，下部消化管内視鏡検査で一部にLST-NG病変を伴う35 mm大の多結節状隆起性病変を上行結腸に認めた．SM浸潤を伴う腺腫内癌と診断され腹腔鏡下回盲部切除術を施行した．切除標本病理診断では，癌組織は粘膜固有層に限局し，さらに癌は約500 μm径と極めて小範囲のみに認めた．術後皮膚病変が改善した経過，皮膚病変のepidermal growth factor receptor高発現からLT徴候を伴った上行結腸微小粘膜内癌と診断した．LT徴候は内臓悪性腫瘍に随伴するdermadromeの一つであり，約60%は消化器癌に合併する．悪性腫瘍発見時の病期は進行癌が多いとされ，早期大腸癌症例はSM浸潤癌3例のみであった．粘膜内癌症例は報告例がなく，治療経過を報告する．

Translated Abstract

A 74-year-old man presented to the dermatology department of our hospital with multiple eruptions with itching. Leser-Trélat was suspected due to a rapid increase in seborrheic keratosis. Colonoscopy revealed a 35-mm multinodular polypoid lesion with a laterally spreading tumor that was partially non-granular. The tumor was diagnosed as carcinoma in adenoma with submucosal invasion. Because of the difficulty of endoscopic en bloc resection, laparoscopic ileocecal resection was performed in our department. A pathologic examination revealed that the resected cancer was a minute carcinoma in situ, of only 500 μm in size. We confirmed that the skin lesions were related to the Leser-Trélat sign, based on improvement of the skin after resection of colon cancer and high expression of epidermal growth factor receptor in the skin lesions. The Leser-Trélat sign, a skin symptom of paraneoplastic dermadromes, is frequently associated with gastrointestinal cancers, such as gastric and colorectal cancer, and is reported to be associated with advanced stage disease. In contrast, reports of the sign in association with early colorectal cancer are rare. Our search of the Japanese literature yielded only 3 cases in which the sign was described in submucosal invasive cancer and none involving intramucosal cancer. We present this case of minute carcinoma in situ in the ascending colon with a Leser-Trélat sign and review the relevant literature to investigate the clinical differences between cases of early and advanced cancer with a Leser-Trélat sign.

はじめに

Leser-Trélat（以下，LTと略記）徴候は内臓悪性腫瘍に随伴する皮膚徴候の一つである．合併する悪性腫瘍は消化器癌が多く，胃癌が50%，大腸癌が10%を占めると報告されている¹⁾．悪性腫瘍発見時の病期は進行癌が多く，医学中央雑誌で1964年から2020年の期間で「Leser-Trélat」，「大腸癌」をキーワードとして検索しえたかぎり（会議録は除く），早期大腸癌症例はSM浸潤癌3例のみであった．今回，我々はLT徴候を契機に発見された上行結腸の微小粘膜内癌に対して外科的切除を行い，術後に皮疹が改善傾向を示した症例を経験した．文献的考察を加えて報告する．

症例

患者：74歳，男性

主訴：全身性に多発する皮疹および皮膚掻痒感

家族歴：特記すべき事項なし．

既往歴：54歳時，胆囊結石症に対して胆囊摘出術を施行された．70歳時，急性膵炎に対して保存的治療で軽快した．73歳時，腎硬化症による慢性腎不全に対して維持透析導入された．

生活歴：喫煙30本/日×54年間．機会飲酒．アレルギー歴なし．

家族歴：特記すべき事項なし．

現病歴：2019年1月頃より，下腿に強い掻痒を伴う皮疹が出現し，急速に上肢・体幹部に拡大した．近医にてステロイド内服および軟膏の外用療法を受けていたが軽快しなかった．同年11月に精査目的に当院皮膚科を受診し，脂漏性角化症様の角化病変の多発，増悪傾向を認めたためLT徴候が疑われた．下部消化管内視鏡検査で外科的切除の適応となる上行結腸腫瘍を指摘され，2020年6月に手術目的に入院となった．

現症：身長171 cm，体重83.6 kg，BMI 28.9．上下肢を中心に米粒大から小豆大の境界明瞭な淡褐色調の扁平隆起が多発していた．表面は粗造で，一部鱗屑が付着していた．同皮疹に一致した強い掻痒感を認めた．

血液学的所見：Hb 10.2 g/dlと貧血を認め，慢性腎不全に伴うBUN，クレアチニン値の高値を認めた．腫瘍マーカーがCEA 11.6 ng/mlと上昇を認めたが，CA19-9は正常範囲内であった．

皮膚組織学的所見：右下腿の上記皮膚病変をパンチ生検にて採取した．表皮は軽度肥厚し，基底細胞様細胞の増殖を認めた．一部に偽角質囊腫様の所見もみられ，臨床像と合わせて脂漏性角化症の初期病変と診断した（Fig. 1）．

Fig. 1 

HE staining of a resected skin lesion demonstrated intraepidermal proliferation of basal cells and some pseudohorn cyst-like findings, suggesting an early lesion of seborrheic keratosis.

腹部造影CT，FDG-PET所見：明らかな進行癌や転移性病変を疑う所見は認めなかった．

下部消化管内視鏡検査所見：Bauhin弁肛門側近傍の上行結腸に35 mm大の多結節状隆起性病変を認めた．可視範囲において白色光観察，NBI，ピオクタニン染色より明らかな悪性所見は認めなかった．腫瘍サイズより内視鏡的切除は困難と判断された（Fig. 2）．

Fig. 2 

Colonoscopy revealed a 35-mm multinodular polypoid lesion without apparent malignant findings. The tumor required surgical resection.

手術所見：全身麻酔下，手術体位は砕石位とした．臍部に12 mmポート，臍を挟むように4本のポートを挿入，術者右手を12 mmポート，その他を5 mmポートとして5ポートで手術を施行した．腹水や肝転移はみられなかった．後腹膜剥離を先行し十二指腸下部まで授動した．内側アプローチで血管処理を行った．大網が肝下面に癒着しており，網囊の開放に難渋したため，盲腸外側からの授動で肝彎曲部を脱転した．臍部12 mmポート創を4 cm延長して回盲部切除および機能的端々吻合を行った．腹腔鏡下回盲部切除，D2郭清を施行した．手術時間は3時間02分，出血量は少量であった．

大腸病理組織学的検査所見：25×25 mm大，多結節状隆起性病変の大部分は高異型度管状絨毛状腺腫であったが，約0.5 mmの領域に高度な細胞異型および構造異型を認めた．免疫組織化学的に同部位に一致したp53蛋白の高発現を認めたことから微小粘膜内癌と診断された．最終診断は，大腸癌取扱い規約第9版に則り，A，0.5 mm，adenocarcinoma（tub1>tub2），pTis，Ly0，V0，BD1，pN0（0/18）pStage 0と診断した（Fig. 3a～c）．

Fig. 3 

Pathological examination with HE staining (a) and p53 immunostaining (b) showed that the resected tubulovillous adenoma included a minute intramucosal carcinoma of only 500 μm in size. (c) Gross appearance of the resected specimen showing the distribution of each component of the tumor.

術後経過は不整脈のため一時的な抗不整脈治療を要したが，概ね良好で術後14日目に退院した．術後6か月を経過した現在，皮疹は緩徐な改善傾向を示しているが，消褪には至らず掻痒感は軽快・悪化を繰り返している（Fig. 4a, b）．術後CEA値は10 ng/ml前後を推移しており，依然上昇を認めているが術前精査では他病変は指摘されておらず喫煙に伴う影響と判断している．術前6か月目に施行した胸腹部CTにて再発は認めていない．

Fig. 4 

Comparison of the left popliteal region before (a) and after (b) resection of colon cancer revealed improvements in the number and size of lesions of seborrheic keratosis.

考察

LT徴候は内臓悪性腫瘍に伴うdermadromeとして重要な皮膚病変である．1890年にLeserとTrélatが悪性腫瘍に随伴した脂漏性角化症症例を報告し，1965年にRonchese²⁾が，その先人らの名を冠したLT徴候として悪性腫瘍と皮膚病変の関連性について報告を行った．さらに，1973年にはDantzig³⁾が報告例を集計し考察を加えたことで本徴候の意義が再認識されることとなり，「以前に症状がなく健康であった皮膚に脂漏性角化症（老人性疣贅）が突然その数と大きさを増す現象で，内臓悪性腫瘍に随伴するもの」とされた．LT徴候の発現機序に関してさまざまな考察が行われており，上皮成長因子（epidermal growth factor；以下，EGFと略記）の関与による説⁴⁾，生態防御機構の破綻による説³⁾，悪性腫瘍のために遺伝的異常が表現された説⁵⁾などが挙げられている．

脂漏性角化症は中年以降にしばしば顔面や頸部に好発する褐色から黒褐色の類円形の皮膚結節であり，病理組織学的には外方性・内方性に増殖する境界明瞭な腫瘍で，基底細胞様細胞の厚い増殖巣から成り，角質囊胞様構造を伴う．斎藤ら⁶⁾は，LT徴候として出現する皮疹は，その出現から悪性腫瘍の発見までの期間は6か月以内のことが多く，LT徴候を疑う皮疹の増加・増大期間の目安は約半年が妥当であるとしている．悪性腫瘍の治療効果と皮疹の関係では，治療後も変化を認めなかった例もあるが，治療後に皮疹の消退を見たとの報告が多く，腫瘍切除により一旦消失した皮疹が悪性腫瘍再発により再び増大した例も報告されている⁷⁾．

自験例は約10か月におよび全身性に増大・増加傾向を辿った脂漏性角化症よりLT徴候が疑われた．全身精査で指摘された大腸病変に対して外科的切除を行ったが，術後診断では大部分が腺腫であり，癌は500 μm径とごくわずかであった．そのような微小癌に対する切除後に皮疹の改善傾向が見られたことに希少性があると考えている．我々はLT徴候を伴った早期癌症例と進行癌症例の臨床像を考察するため，医学中央雑誌で1964年から2020年の期間で「Leser-Trélat」，「大腸癌」，「胃癌」のキーワードで検索（会議録は除く）し，癌進行度，皮疹の病悩期間，腫瘍切除後の皮疹の経過などの詳細な臨床経過を記載された報告例を集計した．その結果，大腸癌症例は9例^1)8)～15)で，進行度の内訳はMP以深が6例，SM浸潤例が3例で，粘膜内癌は認めなかった．胃癌症例は32例^{6)13)16)～45)}で，MP以深が18例，SM浸潤例が14例であった．LT徴候を伴う胃癌，大腸癌症例をまとめると，皮疹出現から腫瘍の診断に至る期間は平均8.2か月で，掻痒は約83%の症例に伴っていた．また，腫瘍切除後の観察期間内に皮疹が改善傾向となった症例は53.3%と約半数であった．早期癌症例17例と進行癌症例24例に群別化し，Stat Flex Ver7を用いて統計学的評価を行った．名義変数ではχ二乗検定を用い，連続変数ではMann-Whitney検定を用いた．群間には年齢，性別，胃癌と大腸癌の割合に差は認めず，皮疹出現から診断までの期間，掻痒感，および腫瘍切除後の皮疹の改善にも有意な差は認めなかった（Table 1）．腫瘍の進行度と皮疹の臨床像に関連が見られなかった結果は，自験例のような微小癌でもLT徴候を伴いうることを示唆している可能性がある．

Table 1  Comparison of cases of early and advanced stage gastric and colorectal cancer with a Laser-Trélat sign

	Early cancer (n=17)	Advanced cancer (n=24)	P value
Age (years old)	71.3±9.7	70.8±11.2	0.88
Gender (Male:Female)	14:3	16:8	0.26
Colorectal cancer:Gastric caner	3:14	6:18	0.58
Interval between the appearance of SK and Dx of malignant tumor (month)	10.3±20.3 (n=16)	6.7±8.7 (n=21)	0.51
Preoperative pruritus	86.70% (n=15)	80.00% (n=20)	0.60
Postoperative improvement of SK	53.80% (n=13)	41.20% (n=17)	0.49

SK: seborrheic keratosis, Dx: diagnosis

悪性腫瘍の切除後に皮疹の改善を認める症例では，LT徴候の機序として，悪性腫瘍より産生されるEGFやtumor growth factor αが，皮膚のEGF receptor（以下，EGFRと略記）に作用することで表皮細胞や線維芽細胞に増殖シグナルを伝達し，表皮増殖と角質増殖を生じるEGFR pathwayが有力視されている．Pontiら⁴⁶⁾は，一般的にEGFRは表皮基底層keratinocytesの細胞膜に発現し，表皮上層に分化するにつれて発現が減弱するが，LT徴候として出現する皮膚病変では，角質層を除く表皮層において強い膜染色を呈し，さらに細胞質内にも発現が見られたと報告しており，分子生物学的検索が脂漏性角化症のLT徴候か否かという評価に有用である可能性があると結論づけている．本症では術前に採取した皮膚病変の生検組織を用いて抗EGFRポリクローナル抗体（Santa Cruz社，USA）を用いた免疫組織化学染色法を実施した．非病変部と比較し，基底細胞層から角化層近傍までの角化細胞の細胞膜上にEGFR発現亢進を認めた（Fig. 5a, b）．切除後の皮疹改善傾向も併せて，大腸の腫瘍量が極めて少ない症例ではあるものの，LT徴候を伴った微小粘膜内癌と診断した．

Fig. 5 

Immunohistochemical staining of a specimen from a skin lesion on the limb showed intense membranous staining of EGFR in basal keratinocytes and throughout the upper epidermal layer (a). In non-lesion areas, there was only a small amount of staining on the basal side of the epidermis (b).

脂漏性角化症は高齢者では一般的な皮膚病変であり，高齢者に悪性腫瘍の発現率が高く，それらが偶発的に合併することもまれではない．しかしながら，中にはdermadromeとして強い因果関係を有する可能性があることを念頭におき，LT徴候を疑い潜在悪性腫瘍の存在を考え検索することは重要である．

利益相反：なし

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