当院におけるTrousseau症候群を併発した膵癌症例の検討

Abstract

目的：当院でTrousseau症候群を発症した膵癌に関して，臨床経過を後方視的に検討する．方法：2008年から2018年の間に当院で診断された膵癌919例を対象とした．結果：919例中，22例で本症候群を発症した．本症候群を発症した症例のうち，膵癌治療開始時のCA19-9値は269.9 U/ml以上の症例が14例であり，CA19-9高値の症例が多く認められた（P=0.04）．膵癌治療開始時のCA19-9値は25,000 U/ml以上の症例が3例あったのに対し，脳梗塞発症時には11例あり，CA19-9高値の症例が多く認められた（P=0.03）．予後については22例全てで死亡が確認され，脳梗塞発症後からの生存期間は中央値13.3週（0～45.9週），膵癌診断からの全生存期間は中央値26.2週（4.6～270.4週）であった．多変量解析の結果，脳梗塞発症後に原疾患の治療なし，脳梗塞発症時のD-dimer ≥18.7 μg/mlが脳梗塞発症後からの生存期間における独立した予後不良因子であった（P=0.048，P=0.003）．結語：CA19-9高値の膵癌症例は本症候群発症の高危険群であることを念頭に置いて診療にあたる必要があり，その中でも膵癌の病勢コントロールが困難な状況に陥った場合などには特に注意を払う必要がある．また，膵癌治療継続の可否が本症候群発症後の予後において重要であると考えられた．

Translated Abstract

Purpose: We retrospectively examined the clinical course of cases of pancreatic cancer with Trousseau syndrome at our hospital. Materials and Methods: The subjects were 919 patients with pancreatic cancer diagnosed at our hospital between 2008 and 2018. Results: Trousseau syndrome developed in 22 of the 919 cases. Among these 22 cases, there were 14 with a CA19-9 level ≥269.9 U/ml at the start of treatment for pancreatic cancer (P=0.04). CA19-9 was ≥25,000 U/ml in 3 cases at the start of treatment for pancreatic cancer and in 11 cases at onset of cerebral infarction (P=0.03). Death occurred in all 22 cases, with a median survival time after onset of cerebral infarction of 13.3 weeks (0–45.9 weeks) and a median overall survival time from diagnosis of pancreatic cancer of 26.2 weeks (4.6–270.4 weeks). In multivariate analysis, no treatment for underlying disease after onset of cerebral infarction (P=0.048) and D-dimer ≥18.7 μg/ml at onset of cerebral infraction (P=0.003) were independent poor prognostic factors for survival after onset of cerebral infarction. Conclusion: Cases of pancreatic cancer with a high CA19-9 level are at high risk for onset of Trousseau syndrome, and particular attention is required for such cases in which pancreatic cancer control is difficult. In addition, continuation of treatment for pancreatic cancer is likely to be important for the prognosis after onset of Trousseau syndrome.

はじめに

近年，悪性腫瘍と血液凝固異常の関連への理解が進み，悪性腫瘍患者の90%以上が血液凝固亢進を示し，50%以上に血栓塞栓症を認めることが報告されている¹⁾²⁾．Trousseau症候群とは，1865年にTrousseauが報告した胃癌症例における高率な静脈血栓併発の報告に端を発しており，悪性腫瘍による凝固亢進状態と，それに伴った脳動脈・静脈血栓症による脳梗塞が引き起こされる病態をさすことと定義されている³⁾．本症候群は傍腫瘍性神経症候群の一つに挙げられ，非常に予後が不良であることが知られている⁴⁾⁵⁾．

Trousseau症候群は，種々の癌腫を背景として発症することが知られており，肺癌，胃癌，大腸癌，あるいは卵巣癌や子宮体癌などの婦人科癌に合併することが報告されているが，膵癌も本症候群を合併する頻度の高い癌腫として知られている^6)～8)．一方で，その詳細については不明な点も多く，治療などに難渋することも少なくない．本症候群を発症した膵癌の臨床病理学的な特徴について，当院での症例を後方視的に検討して報告する．

対象と方法

2008年から2018年の間に当院で膵癌と診断された919例を後方視的に検討した．血液生化学検査，Trousseau症候群の発症危険因子の解析はχ二乗検定を用いて行った．生存期間の解析にはKaplan-Meier法を用い，有意差はlog-rank検定で判定した．予後不良因子の検討にはCox比例ハザードモデルを使用し，いずれの場合もP値0.05未満を有意差ありとした．統計解析ソフトはJMP statistical software（version 14.0；SAS Institute, Cary, NC, USA）を使用した．

結果

2008年から2018年の間に当院で膵癌と診断された症例は919例であった．患者背景をTable 1に示す．年齢は，中央値72歳（17～106歳）で男性502例，女性417例であった．喫煙歴ありは297例（32%），高血圧ありは304例（33%），糖尿病ありは180例（20%），脂質異常症ありは127例（14%），心房細動ありは30例（3%），慢性腎臓病ありは18例（2%）であった．腫瘍の局在は，膵頭部498例，膵体部225例，膵尾部196例であり，膵癌診断時の進行度はStage 0期11例，Stage IA期44例，Stage IB期48例，Stage IIA期191例，Stage IIB期68例，Stage III期115例，Stage IV期420例であった（膵癌取扱い規約第7版）．また，膵癌診断時の切除可能性分類では，unresectableが515例，borderline resectableが53例，resectableが329例であった．

Table 1  Background of patients with pancreatic cancer

Variable		n=919
Age (y)
	Median (range)	72 (17–106)
Sex
	Male	502 (55%)
	Female	417 (45%)
Smoking history		297 (32%)
Hypertension		304 (33%)
Diabetes mellitus		180 (20%)
Hyperlipemia		127 (14%)
Arrial fibrillation		30 (3%)
Chronic kidney disease		18 (2%)
Location
	Ph	498 (55%)
	Pb	225 (24%)
	Pt	196 (21%)
Clinical Stage (JPS)
	0	11 (1%)
	IA	44 (5%)
	IB	48 (5%)
	IIA	191 (21%)
	IIB	68 (7%)
	III	115 (13%)
	IV	420 (46%)
	unknown	22 (2%)
Classification of resectability
	R	329 (36%)
	BR	53 (6%)
	UR	515 (56%)
	unknown	22 (2%)

JPS: Japan Pancreas Society, Ph: pancreatic head, Pb: pancreatic body, Pt: pancreatic tail, R: resectable, BR: borderline resectable, UR: unresectable

膵癌のTrousseau症候群発症の危険因子についての検討をTable 2に示す．本症候群を発症した症例のうち，膵癌治療開始時のCA19-9値は269.9 U/ml以上の症例が14例であり，CA19-9高値の症例が多く認められた（P=0.04）．

Table 2  Univariate analysis of risk factors for Trousseau syndrome

Variable	Category	Trousseau (–) n=897	Trousseau (+) n=22	Univariate analysis P value
Age	≤71/≥72	443/454	13/9	0.34
Sex	M/F	490/407	12/10	0.96
Smoking history	Yes/No	289/608	8/14	0.66
Hypertension	Yes/No	298/600	6/16	0.57
Diabetes mellitus	Yes/No	178/719	2/20	0.21
Hyperlipemia	Yes/No	123/774	4/18	0.53
Arrial fibrillation	Yes/No	29/868	1/21	0.72
Chronic kidney disease	Yes/No	18/878	0/22	0.5
Location	Ph/Pb, Pt	486/411	12/10	0.92
Clinical Stage (JPS)	IV/0, IA, IB, IIA, IIB, III	408/489	12/10	0.37
Chemoradiotherapy	Yes/No	363/534	11/11	0.35
Operation	Yes/No	282/615	5/17	0.39
CA19-9 (first visit)	<269.9/≥269.9	512/385	8/14	0.04

M: male, F: female, Ph: pancreatic head, Pb: pancreatic body, Pt: pancreatic tail

919例中，Trousseau症候群を発症したと診断された症例は22例（2.4%）であった．患者背景をTable 3に示す．年齢は，中央値67歳（50～91歳）で男性13例，女性9例であった．腫瘍の局在は，膵頭部12例，膵体部3例，膵尾部7例であり，膵癌診断時の進行度はStage IIA期6例，Stage IIB期1例，Stage III期1例，Stage IV期14例であった（膵癌取扱い規約第7版）．また，膵癌診断時の切除可能性分類では，unresectableが14例（全例遠隔転移を有し，unresectable-metastatic），borderline resectableが1例，resectableが7例であった．

Table 3  Background of patients with pancreatic cancer with Trousseau syndrome

Variable		n=22
Age (y)
	Median (range)	67 (50–91)
Sex
	Male	13 (59%)
	Female	9 (41%)
Location
	Ph	12 (55%)
	Pb	3 (13%)
	Pt	7 (32%)
Clinical Stage (JPS)
	IIA	6 (27%)
	IIB	1 (5%)
	III	1 (5%)
	IV	14 (63%)
Classification of resectability
	R	7 (32%)
	BR-A	1 (5%)
	UR-M	14 (63%)

JPS: Japan Pancreas Society, Ph: pancreatic head, Pb: pancreatic body, Pt: pancreatic tail, R: resectable, BR-A: borderline resectable-artery, UR-M: unresectable-metastasis

膵癌に対する治療としては，22例中5例に手術が行われていた．臨床経過をFig. 1に示す．術前化学療法症例はなく，4例で術後補助化学療法が行われていた．これらの症例は全て膵癌再発確認後に本症候群を発症しており，うち3例では再発に対する治療として化学療法が行われていた．同症候群診断時の再発臓器は肝臓5例，腹膜4例，肺2例，骨1例（重複あり）であり，化学療法を継続していた症例は2例であった（Fig. 2）．一方で，同症候群発症後にも化学療法を実施できた症例は認められなかった．

Fig. 1 

Clinical courses of surgical cases.

Fig. 2 

Recurrent lesions at the onset of Trousseau syndrome.

非手術例では，17例中11例で化学療法あるいは化学放射線療法が行われた一方，6例でbest supportive careが選択されていた．臨床経過をFig. 3に示す．化学療法の詳細としては，GEM+nab-PTX療法：3例，S-1療法：3例，GEM療法：7例，FOLFIRINOX療法：2例であった．化学放射線療法の詳細としては，3例でGEM併用化学放射線療法が行われていた．Trousseau症候群が発症した時期として化学療法の1st line施行中1例・施行後3例，2nd line施行後が2例，3rd line施行後が1例であった．化学療法や化学放射線療法開始から同症候群発症までの期間は中央値13.3週（0～154.1週）であり，5例で同症候群発症後にも化学療法が施行されていた．

Fig. 3 

Clinical courses of non-surgical cases treated with neoadjuvant chemotherapy, chemoradiotherapy and best supportive care.

22例中17例（切除標本5例，生検12例）で腫瘍の組織型を確認しえたが，全例腺癌であり，分化度としては高分化型5例，中分化型9例，低分化型3例であった．粘液産生を認めた症例はなかった（Table 4）．

Table 4  Clinical courses after onset of Trousseau syndrome

Variable		n=22
Cerebral infarction precede
	Yes	3 (14%)
	No	19 (86%)
Metastasis
	Yes	19 (86%)
	No	3 (14%)
Histological type	Well differentiated type	5 (23%)
	Moderately differentiated ttype	9 (41%)
	Poorly differentiated type	3 (14%)
	Unknown	5 (23%)
Treatment for Trousseau syndrome
	heparin	11 (50%)
	heparin→heparin subcutaneous injection	4 (17%)
	heparin→edxaban	2 (9%)
	heparin→dabigatran	1 (5%)
	heparin→apixaban	1 (5%)
	warfarin	2 (9%)
	none	1 (5%)
Performance status
	1	7 (32%)
	3	3 (13%)
	4	12 (55%)
Discharge
	Yes	7 (32%)
	No	15 (68%)
Recurrence of cerebral infraction
	Yes	2 (9%)
	No	20 (91%)
D-dimer at the onset of Trousseau syndrome (μg/ml)	median (range)	18.7 (1.3–129.7)
Period from first visit to onset of Trousseau syndrome (weeks)	median (range)	15.7 (0–266)
Period from onset of Trousseau syndrome to death (weeks)	median (range)	13.3 (0–45.9)
Ovarall survival (weeks)	median (range)	26.2 (4.6–270.4)

Trousseau症候群発症以降の臨床経過をTable 4，5に示す．膵癌の診断と同時に脳梗塞発症を診断された脳梗塞同時群は3例であり，脳梗塞発症時に遠隔臓器に転移を有する症例は22例中19例であった．脳梗塞発症時のD-dimer値は中央値18.7 μg/ml（1.3～129.7 μg/ml）であった．また，CA19-9値と脳梗塞発症の関連性の有無について検討した結果，膵癌治療開始時のCA19-9値は25,000 U/ml以上の症例が3例であったのに対し，脳梗塞発症時は11例でありCA19-9高値の症例が有意に多く認められた（P=0.03）（Table 5）．

Table 5  Laboratory findings after onset of Trousseau syndrome

Variable		Diagnosis of pancreatic cancer	Onset of Trousseau syndrome	P value
CA19-9 (U/ml)	<25,000/≥25,000	18/3	10/11	0.03
D-dimer (μg/ml)	Median (range)	none	18.7 (1.3–129.7)

脳梗塞急性期における治療としては，ヘパリン持続静脈投与が19例，ワルファリン内服が2例，未治療が1例であった．脳梗塞発症以前から抗凝固療法を行っていた症例は認めなかった．脳梗塞の急性期を脱した後，ヘパリン持続静脈投与から同皮下注射へ変更した症例は3例，経口抗凝固薬内服（direct oral anticoagulants；以下，DOACと略記）へ変更した症例は3例であった（ダビガトラン：1例，アビキサバン：1例，エドキサバン：1例）．ヘパリン持続静脈投与から経口抗凝固薬（エドキサバン）内服へ変更した1例とワルファリン内服で治療を行った1例で脳梗塞の再発を認めた．脳梗塞発症後のperformance status（以下，PSと略記）は，PS1が7例，PS3が3例，PS4が12例であり，自宅退院が可能であった症例は7例であった．膵癌としての全生存期間は中央値26.2週（4.6～270.4週），膵癌治療開始からTrousseau症候群を発症するまでの期間は中央値15.7週（0～266週），脳梗塞発症からの生存期間は中央値13.3週（0～45.9週）であった．

脳梗塞発症後からの生存期間について，Cox比例ハザードモデルを用いて予後不良因子を検討した．単変量解析では，脳梗塞発症後に原疾患の治療なし，脳梗塞発症時のD-dimer ≥18.7 μg/ml，脳梗塞発症後に自宅退院不可能，初診から脳梗塞発症までの期間≥15.7週の各因子を認める群において有意に予後不良であった．単変量解析で有意差を認めた因子を共変量として多変量解析を行った．その結果，脳梗塞発症後に原疾患の治療なし，脳梗塞発症時のD-dimer ≥18.7 μg/mlの二つが独立した予後不良因子であった（P=0.048，P=0.003）（Table 6）．

Table 6  Univariate and multivariate analyses of prognostic factors after onset of Trousseau syndrome

Variable	Category	n	Univariate analysis P value	Multivaliate analysis P value	HR	95% CI
Age	≤66/≥67	10/12	0.728
Sex	M/F	13/9	0.301
Location	Ph/Pb, Pt	12/10	0.846
Classification of resectability	UR-M/R, BR-A	14/8	0.205
Neoadjuvant chemotherapy	Yes/No	11/11	0.124
Adjuvant chemotherapy	Yes/No	4/18	0.166
Chemoradiotherapy	Yes/No	3/19	0.499
GEM	Yes/No	10/12	0.885
S-1	Yes/No	9/13	0.778
GEM+nab-PTX	Yes/No	5/17	0.626
FOLFIRINOX	Yes/No	3/19	0.568
Operation	Yes/No	5/17	0.224
Anticancer treatment after onset of Trousseau syndrome	Yes/No	5/17	0.007	0.048	4.904	0.963–24.975
CA19-9 (onset of Trousseau syndrome)	<25,000/≥25,000	10/11	0.105
D-dimer (onset of Trousseau syndrome)	<18.7/≥18.7	10/10	0.022	0.003	6.976	1.758–27.678
PS (after onset of Trousseau syndrome)	1/3, 4	7/15	0.141
Discharge (after onset of Trousseau syndrome)	Yes/No	7/15	0.019	0.847	1.124	0.338–3.737
Treatment against Trousseau syndrome	DOAC, Heparin subcutaneous injection/others	8/14	0.408
Period from first visit to onset of Trousseau syndrome (weeks)	<15.7/≥15.7	11/11	0.011	0.113	2.601	0.758–8.922
Preceding cerebral infarction	Yes/No	3/19	0.119

HR: hazard ratio, CI: confidence interval, M: male, F: female, Ph: pancreatic head, Pb: pancreatic body, Pt: pancreatic tail, UR-M: unresectable-metastasis, R: resectable, BR-A: borderline resectable-artery, PS: performance status, DOAC: direct oral anticoagulants

考察

Trousseau症候群は，悪性腫瘍により凝固亢進状態を生じ，脳動脈・静脈血栓症を併発し脳梗塞症状を呈する病態とされており，予後不良な病態として知られている³⁾⁵⁾．悪性腫瘍の中では，膵癌，肺癌，胃癌，大腸癌，あるいは卵巣癌や子宮体癌などの婦人科系癌に多いことが報告されている^6)～8)．また，組織型では腺癌が多く，特にムチン産生腫瘍に多いことが報告されている²⁾．その機序としては，癌由来のムチンには巨大なシアル酸などの糖鎖が含まれ，白血球，血小板に発現しているP-セレクチンやL-セレクチンにリガンドとして結合し，血栓形成に関与すると報告されている⁹⁾．

Trousseau症候群は原疾患である癌のコントロールが困難な状態に合併することが多く，同症候群発症後の生存期間は中央値で4.5か月，さらに25%は発症後30日以内に死亡するという報告もある¹⁰⁾．本検討においても，本症候群を発症した症例のうち，膵癌治療開始時のCA19-9値は269.9 U/ml以上の症例が14例であり，CA19-9高値の症例が多く認められ（P=0.04），本症候群発症の危険因子であると考えられた．また，脳梗塞発症時に遠隔臓器に転移を有する症例が22例中19例で認め，また，腫瘍マーカーとして膵癌治療開始時のCA19-9値は25,000 U/ml以上の症例が3例であったのに対し，脳梗塞発症時は11例でありCA19-9が高値をとる症例が有意に多く認められ（P=0.03），膵癌のコントロールが不良な症例がほとんどであったと考えられた．

一般的に脳梗塞では血液凝固異常を認め，D-dimerが高値となることが報告されている¹¹⁾．D-dimerはトロンビン，活性化第XIII因子，プラスミンの作用によって生じるフィブリン血栓の分解産物であり，血栓形成に対する感受性の高い指標だが，非特異的であり，種々の疾患で上昇しうる¹²⁾．その中でも活動性のある悪性腫瘍を合併した脳梗塞は，合併のない脳梗塞と比較してD-dimer値が有意に高いことが報告されており，Trousseau症候群の診断における重要な手がかりになるとの報告もある¹³⁾．本検討においても，D-dimer の異常高値は本症候群発症後の独立した予後不良因子であり，予後予測においても有用な所見となりうると考えられた．

一方で，膵癌治療開始時にD-dimerを測定していた症例は極めて少数であり，今回の検討でその推移を検討することができなかった．膵癌の治療経過に従ったD-dimerの変化を評価していくことがTrousseau症候群の予防や早期診断につながる可能性も考えられる．

Trousseau症候群に対する治療としては，抗凝固療法が行われ，第一選択はヘパリン持続静脈投与とされている¹⁴⁾．ヘパリンは，ムチンのセクレチンを介した凝固促進を阻害し，Xa因子を阻害するなど多方面から凝固促進を阻害して，本症候群に対して効果的であることが報告されている¹⁵⁾．自験例においても，22例中19例においてヘパリン持続点滴による治療導入となっており，治療期間中は良好な経過を得ることができていた．一方で，ヘパリン類を用いた中長期的な治療には，片麻痺などを発症した状況での自己注射手技の習得が難しい可能性もあり，患者が本症候群発症後も在宅で過ごしたい希望がある場合などにおいて問題点となりうると考えられる．癌に伴う凝固異常では，ビタミンKに依存しない病態が示唆されているため，ワルファリンは無効であり，DOACでの治療効果についても，脳梗塞の再発抑制に効果的ではなかったとの報告もある¹⁶⁾¹⁷⁾．本症候群の治療として，終末期においても利便性の高い経口薬治療の開発が望まれる．

膵癌は診断の時点で70～80%が切除不能と診断され，5年生存率は5%未満と非常に予後不良な疾患である^18)～20)．しかし，近年の化学療法を中心とした各治療法の進歩により，予後の改善が得られるようになってきた²¹⁾²²⁾．このことは，癌に伴う諸症状を十分にコントロールしつつ，化学療法を継続していくことの重要性を示しているといえる．一方，Trousseau症候群発症後の手術適応については，我々の検討においても手術施行例は認められないこと，前述のごとく本症候群発症時には膵癌がコントロール不良となっていると考えられることなどの点から慎重に判断する必要があると考えられた．Trousseau症候群を発症し，麻痺症状などからPSが低下した場合には，化学療法を中止せざるをえず，生活の質の低下のみならず，予後不良にいたることが想定される．本症候群では，悪性腫瘍の病状と治療が予後に影響を最も与え，合併した脳血管障害の治療は生命予後に影響しないとの報告があり，本検討でも同様の結果であった^16)23)～25)．

CA19-9高値の膵癌症例は本症候群発症の高危険群であることを念頭に置いて診療にあたる必要があり，その中でも膵癌の病勢コントロールが困難な状況に陥った場合などには特に注意を払う必要があると考えられた．また，膵癌治療継続の可否が本症候群発症後の予後において重要であると考えられた．

利益相反：なし

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