切除可能進行食道癌に対する術前DTX+CDDP+5-FU療法2コースの有用性の検討

Abstract

目的：切除可能食道扁平上皮癌に対して術前DTX+CDDP+5-FU（以下，DCFと略記）療法3コースが新たな標準治療となった．当科では2019年よりDCF療法を導入し，忍容性を考慮して2コースとしている．本研究の目的はCDDP+5-FU（以下，FPと略記）療法とDCF療法の治療成績を比較することとした．方法：切除可能食道扁平上皮癌に対して，2016年4月から2022年3月までにFP療法2コース後に外科的切除を施行した15例と，DCF療法2コース後に切除した17例を対象とした．主要評価項目を化学療法奏効率，副次評価項目を忍容性，再発率とした．結果：両群間の患者背景に有意差を認めなかった．Grade 3以上の好中球減少症／発熱性好中球減少症はFP群で1/0例，DCF群で6/3例，化学療法完遂率はFP群100%，DCF群82.3%であった．化学療法の臨床的PD/SD/PR/CRはFP群2/6/7/0例，DCF群2/1/14/0例であり，全奏効率（overall response rate；ORR）はFP群46.7%，DCF群88.2%で有意差（P=0.021）を認めた．切除標本にてcStageに比べdown stageした症例はFP群20.0%，DCF群70.6%であり有意差（P=0.006）を認めた．1年以内の早期再発を認めたのはFP群30.8%，DCF群0%であった（P<0.036）．結語：切除可能食道扁平上皮癌に対する術前DCF療法はFP療法と比較し，有害事象は強い反面，高い奏効率と比較的良好な治療効果を示した．術前DCF療法2コースでの当科における治療経験を報告した．

Translated Abstract

Purpose: Three-course neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil plus docetaxel (DCF) has become a standard strategy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. We have used two-course DCF therapy since 2019 because of intolerance to the three-course regimen. The aim of this study is to compare the outcomes of neoadjuvant chemotherapy with two-course DCF with cisplatin and fluorouracil (FP). Methods: A retrospective analysis was performed for patients treated with neoadjuvant chemotherapy and surgical resection for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma between April 2016 and March 2022. Cases were divided into those receiving two-course FP therapy (n=15, FP group) and two-course DCF therapy (n=17, DCF group). The primary endpoint was the overall response rate (ORR) and the secondary endpoints were tolerability and recurrence rate. Results: There were no significant differences in background characteristics between the two groups. Grade 3 neutropenia/febrile neutropenia were found in 1/0 cases in the FP group and 6/3 cases in the DCF group. The completion rates of chemotherapy were 100% and 82.3% and the clinical PD/SD/PR/CR of chemotherapy were 2/6/7/0 and 2/1/14/0 in the FP and DCF groups, respectively. ORR (46.7% vs. 88.2%, P=0.021) and the downstaging rate for clinical stage (20.0% vs. 70.6%, P=0.006) were significantly higher in the DCF group, and DCF therapy was associated with a significantly lower recurrence rate within 1 year (30.8% vs. 0%, P<0.036). Conclusion: Two-course DCF therapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma achieved a high response rate. Furthermore, the treatment strategy of neoadjuvant chemotherapy may contribute to survival benefits due to favorable tolerance.

はじめに

食道扁平上皮癌は難治性悪性腫瘍の一つである．特に進行食道癌における外科的切除のみの治療成績は予後不良であり，予後改善のためこれまでに術前補助化学療法や術前補助化学放射線療法などさまざまな集学的治療の検討がなされている¹⁾．また，腺癌の割合が多い欧米と比べ，アジアでは扁平上皮癌の割合が高いことなどから，日本臨床腫瘍グループ（Japan Clinical Oncology Group；以下，JCOGと略記）の臨床試験の結果を中心として，本邦のガイドラインが作成されてきた²⁾．

これまで切除可能な進行食道扁平上皮癌に対しては，JCOG9907試験の結果から，術前CDDP+5-FU（以下，FPと略記）療法2コース施行後の外科的切除が標準治療であった³⁾．しかしながら，JCOG1109試験において，術前FP療法2コースと比較し術前DTX+CDDP+5-FU（以下，DCFと略記）療法3コースの全生存期間の優越性が示された．2022年2月に術前DCF3コースが標準治療として本邦のガイドラインに記載された⁴⁾⁵⁾．

一方で，DCF療法は有害事象の発生割合が極めて高く，忍容性が問題視されている⁶⁾．重大な有害事象は，外科的切除の中止／遅延，化学療法投与量の減量，術後短期成績の悪化を招くと報告されている⁷⁾．術前補助化学療法である以上，外科的切除の中止／遅延は極力回避すべき事象である．一連の治療を完遂すべくさまざまな支持療法や減量／休薬基準は設けられているものの⁸⁾，具体的な投与回数については検討されていない．

当院では，高い腫瘍制御効果を担保しながらも忍容性を考慮した結果，2019年からDCF療法2コースを術前補助化学療法として導入した．

目的

本研究の目的は術前FP療法2コースと術前DCF療法2コースの治療成績を後方視的に比較検証することとした．

方法

本研究は単施設後ろ向きコホート研究で公益財団法人天理よろづ相談所病院の倫理委員会の承認を受けた（承認番号1298）．「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」で規定される既存情報に基づく臨床研究で，手術を目的とした入院患者を対象に臨床研究に参加可能かの意志を文書で得ており拒否された場合には調査対象から除外した．2016年4月から2022年3月の間で切除可能な進行食道扁平上皮癌に対して術前化学療法後に根治切除を行った症例を対象とした．適格基準は①cStage II–IVa（食道癌取扱い規約第11版⁹⁾），②遠隔転移なし（M0），③主要臓器機能が保たれている，④耐術能がある，⑤performance status 0–1，⑥併存悪性疾患なし，とした．

2016年4月から2018年12月の間はFP療法を施行し，2019年1月から2022年3月の間はDCF療法を施行した．化学療法のレジメンに関しては，FP療法：CDDP（80 mg/m²，day 1）+5-FU（800 mg/m²，day 1–5）を3週毎に2コース，DCF療法：DTX（70 mg/m²，day 1）+CDDP（70 mg/m²，day 1）+5-FU（750 mg/m²，day 1–5）を3週毎に2コースとし，予防的抗菌薬投与や計画的G-CSF製剤投与は行っていない．化学療法終了後，1か月を目処に手術を行った．術式は胸腔鏡下食道亜全摘，腹腔鏡下胃管作成，胸骨後再建（頸部吻合）を基本とした．胃切除の既往がある患者については，回結腸再建とした．術後合併症はClavien-Dindo分類II以上を集計した．反回神経麻痺に関しては，術前後で喉頭ファイバーにて声帯機能および嚥下機能の評価を行い，術後反回神経麻痺の有無を判定した．

主要評価項目を化学療法奏効率，副次評価項目を忍容性，再発率とした．化学療法奏効率は臨床的および病理組織学的に評価した．化学療法前にCT，上部消化管内視鏡および超音波内視鏡にて深達度とリンパ節転移の評価を行い，化学療法後に再度CTおよび内視鏡を行い臨床的効果判定を行った．効果判定は食道癌取扱い規約第11版⁹⁾に準じてResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors（以下，RECISTと略記）を採用し，完全奏効（complete response；以下，CRと略記），部分奏効（partial response；以下，PRと略記），安定（stable disease；以下，SDと略記），進行（progressive disease；以下，PDと略記）で分類し，PR以上を全奏効率（overall response rate；以下，ORRと略記）と定義した．病理学的な効果判定は，術前の臨床病期と切除標本の病理組織学的病期を比較した．忍容性に関しては化学療法完遂率およびCTCAE Grade 3以上の有害事象で比較した．

両群間の患者背景および割合の比較には，カイ二乗検定もしくはFisherの正確検定を用いた．P値0.05未満を統計学的有意差ありとした．

結果

1． 患者背景

観察期間内に手術適応となった食道扁平上皮癌57例のうち，適格基準を満たした症例はFP群15例，DCF群17例であった（Fig. 1）．年齢，性別，腫瘍部位，壁深達度，リンパ節転移，臨床病期に関して，両群間の患者背景に有意差を認めなかった．男性に多く（81.3%），腫瘍部位は胸部中部が最も多かった（59.4%）．壁深達度はcT3と評価された症例が最多（59.4%）で，リンパ節転移が疑われる症例が87.5%であった（Table 1）．

Fig. 1 

Trial design. FP chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil. DCF chemotherapy with docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil.

Table 1  Clinicopathological characteristics in the FP and DCF groups

		FP (n=15)	DCF (n=17)	P value
Age (years)		68 (51–77)	70 (48–76)	0.650
Sex	Male	10 (66.7%)	16 (94.1%)	0.076
Location	Ut	1 (6.7%)	0	0.361
	Mt	10 (66.7%)	9 (52.9%)
	Lt	4 (26.7%)	8 (47.1%)
cT stage	1	1 (6.7%)	3 (17.6%)	0.140
	2	2 (13.3%)	4 (23.6%)
	3	12 (80.0%)	7 (41.2%)
	4a	0	3 (17.6%)
cN stage	0	1 (6.7%)	3 (17.6%)	0.352
	1	11 (73.3%)	11 (64.7%)
	2	2 (13.3%)	2 (11.8%)
	3	1 (6.7%)	1 (5.9%)
cStage	2	3 (20.0%)	7 (41.2%)	0.192
	3	12 (80.0%)	9 (52.9%)
	4	0	1 (5.9%)

2． 化学療法

治療完遂率はFP群100%，DCF群82.3%であった．DCF群での中止理由は腎機能障害が2例，腫瘍出血が1例であった．治療中止となった3例はPS良好な患者であり，併存疾患も認めなかった．Grade 3以上の有害事象に関しては，FP群で好中球減少症1例（6.7%），発熱性好中球減少症0例（0%），DCF群で好中球減少症6例（35.3%），発熱性好中球減少症3例（17.6%）であった（Table 2）．

Table 2  Tolerability and adverse events in chemotherapy in the FP and DCF groups

Adverse events of chemotherapy	FP (n=15)	DCF (n=17)	P value
Completion of all planed couses	15 (100%)	14 (82.3%)	0.087
Dose reduction of chemoterapy	3 (20%)	7 (50%)	0.089
Overall adverse events (grades ≥3)	3 (2.0%)	7 (41.2%)	0.122
Leukopenia	1 (6.7%)	5 (29.4%)
Neutropenia	1 (6.7%)	6 (35.3%)
Anemia	0	1 (5.9%)
Creatinine increased	0	1 (5.9%)
Diarrhea	1 (6.7%)	1 (5.9%)
Anorexia	2 (13.3%)	3 (17.6%)
Hyponatremia	0	1 (5.9%)
Febrile neutropenia	0	3 (17.6%)

化学療法を中止した症例を含め，全例で根治切除を施行した．化学療法の臨床的効果判定に関しては，内視鏡所見でFP群；CR 0例，PR 7例，SD 7例，PD 1例であり，DCF群；CR 0例，PR 15例，SD 1例，PD 1例で有意差（P=0.018）を認めた．CT所見においては，FP群；CR 0例，PR 7例，SD 6例，PD 2例であり，DCF群；CR 0例，PR 14例，SD 1例，PD 2例で有意差（P=0.046）を認めた．ORRはFP群46.7%，DCF群88.2%で有意差（P=0.021）を認めた（Table 3, Fig. 2）．

Table 3  Clinical response to chemotherapy in the FP and DCF groups

		FP (n=15)	DCF (n=17)	P value
Clinical response (endoscopy)	CR	0	0	0.018
	PR	7 (46.7)	15 (88.2%)
	SD	7 (46.7)	1 (5.9%)
	PD	1 (6.7%)	1 (5.9%)
Clinical response (CT)	CR	0	0	0.046
	PR	7 (46.7%)	14 (82.4%)
	SD	6 (40.0%)	1 (5.9%)
	PD	2 (13.3%)	2 (11.8%)
Overall response rate		7 (46.7%)	15 (88.2%)	0.021

Fig. 2 

Response to chemotherapy. The overall response rate (P=0.021) and downstaging rate (P=0.006) were significantly higher in the DCF group.

3． 手術療法

R0切除率はFP群86.7%，DCF群88.2%であった．R0切除を達成できなかった症例はいずれも術前化学療法の効果判定がPDの症例であった．術後在院日数の中央値はFP群28日，DCF群28日で有意差（P=0.52）は認めなかった．術後合併症に関しては，反回神経麻痺のみ有意差（FP群：73.3%，DCF群：23.5%，P=0.012）を認めた．両群ともに在院死亡は認めなかった（Table 4）．

Table 4  Perioperative variables in the FP and DCF groups

		FP (n=15)	DCF (n=17)	P value
Surgical procedure	Thoracoscopic esophagectomy	15 (100%)	17(100%)	1.000
	0pen esophagectomy	0	0
Organ used reconstruction	Stomach (gastric tube)	15 (100%)	14 (82.4%)	0.0874
	Colon	0	3 (17.6%)
Reconstruction route	Subcutaneous	0	0
	Retrosternal	15 (100%)	15 (88.2%)	0.170
	Posterior mediastinal	0	2 (11.8%)
Field of lymph node dissection	two	5 (33%)	10 (58.8%)	0.151
	three	10 (66.7%)	7 (41.2%)
Residual tumor	R0	13 (86.7%)	15 (88.2%)	1.000
	R1-2	2 (13.3%)	2 (11.8%)
Postoperative hospital days		28 (16–94)	28 (15–84)	0.521
Postoperative complications	Recurrent laryngeal nerve palsy	11 (73.3%)	4 (23.5%)	0.013
	Anastomotic leakage	4 (26.7%)	4 (23.5%)	1.000
	Pneumonia	3 (20.0%)	3 (17.6%)	1.000
	Surgical site infection	0	4 (23.5%)	0.100
	Ileus	3 (20.0%)	1 (5.9%)	0.321
Mortality		0	0	1.000

4． 病理学的評価

切除標本において，病理組織学的CRはFP群0例，DCF群2例（11.8%）であった．病理組織学的Stageにおいて，術前cStageと比較しdown stageした症例は，FP群3例（20.0%），DCF群12例（70.6%）で有意差（P=0.006）を認めた（Table 5, Fig. 2）．

Table 5  Pathological stages in the FP and DCF groups

		FP (n=15)	DCF (n=17)	P value
pT stage	0	0	2 (11.8%)	0.281
	1a	1 (6.7%)	3 (17.7%)
	1b	4 (26.7%)	3 (17.7%)
	2	0	3 (17.7%)
	3	8 (53.3%)	5 (29.4%)
	4a	0	0
	4b	2 (13.3%)	1 (5.9%)
pN stage	0	4 (26.7%)	11 (64.7%)	0.027
	1	8 (53.3%)	2 (11.8%)
	2	1 (6.7%)	3 (17.7)
	3	1 (6.7%)	1 (5.9%)
	4	1 (6.7%)	0
pStage	0	1 (6.7%)	4 (23.5%)	0.434
	1	1 (6.7%)	3 (17.7)
	2	4 (26.7%)	6 (35.3%)
	3	6 (40.0%)	3 (17.7)
	4	3 (20.0%)	1 (5.9%)
Down stage		3 (20.0%)	12 (70.6%)	0.006

5． 再発

観察期間の中央値はFP群51.9か月，DCF群14.7か月であった．観察期間内でFP群は8例の再発を認め，DCF群は全例無再発で経過した．1年以内の早期再発を認めたのはFP群30.8%，DCF群0%であった（P=0.036）．

考察

切除可能な進行食道扁平上皮癌に対する術前化学療法の治療効果を検討した本研究において，有害事象はDCF療法に多い傾向を認めたが，治療完遂率は高く，1年以内の早期再発率や化学療法の臨床的奏効率および病理学的奏効率においてDCF療法は有意に良好な結果となった．

これまでの切除可能進行食道癌の標準治療である術前FP療法の効果は満足のいく結果ではなくJCOG9907試験において5年無増悪生存率：44%，5年生存率：55%にとどまっている³⁾．そこで頭頸部癌で良好な治療成績を認めたDCF療法¹⁰⁾を，同じく扁平上皮癌である食道癌に適応し，その治療効果が検討されてきた．JCOG1109試験の結果，DCF療法のFP療法に対する全生存期間の延長が示された¹⁰⁾．一方で強度の強い3剤を併用したDCF療法はその有害事象が問題視されている⁶⁾．

本研究では，術前DCF療法2コースの治療効果および安全性の検討を行った．治療効果に関しては，ORRが88.2%，pCRが11.8%で，有害事象に関しては，Grade 3以上の好中球減少症／発熱性好中球減少症を35.3/17.6%に認めた．医学中央雑誌（1964年～2022年）およびPubMed（1950年～2022年）で「食道癌」，「術前化学療法」，「esophageal cancer」，「neoadjuvant chemotherapy」をキーワード検索したところ，これまでのDCF 3コースの報告では，ORRが64.3～72.4%，pCRが10.3～17.0%であり^8)11)12)，Grade 3以上の好中球減少症／発熱性好中球減少症83.3～98.9%/16.3～46.1%に認めており^5)8)11)13)，治療効果に関しては凡そ同等の結果で有害事象に関しては本研究の方が少なかった．一方，本研究にてDCF群でPDとなった症例を2例（11.8%）認めているが，1例は腫瘍出血のため化学療法を完遂できなかった症例であり，もう1例に関しては術後早期に肝転移が出現し，後治療も奏効しない程の進行例であったことが原因と考えられる．DCF療法2コースは腫瘍学的根治性については検討の余地があるものの，比較的安全に施行可能な治療戦略であると考えられた．

本研究の限界として，単一施設内における少数例の後方視的な検討であることが挙げられ，今後多施設共同の前向き試験が望まれる．また，DCF療法群においては観察期間が短く，長期予後に関してはさらなる検証が必要である．加えて，DCF群ではcStageが低い症例が比較的多かったことが，DCF群の治療成績を過大評価している可能性がある．また，術後反回神経麻痺が有意に少ないことから，手術精度の経時的な向上が伺え，同様に治療成績の改善に寄与している可能性も考慮する必要がある．最も大きな問題点としては，本研究ではDCF 2コースと3コースを直接比較していない点にある．現時点での本邦のガイドラインで定められた標準治療はDCF 3コースであり，2コースの腫瘍学的な正当性は保証されておらず，選択基準に関しては慎重に検討する必要がある．ガイドライン収載後の症例は本研究には含まれておらず，現在は当科でも術前3コースを基本方針としているが，今後高齢患者などへの適応拡大の観点からは本研究の結果が治療戦略の一助となると考えている．DCF 2コースで治療を行う場合は3コースが標準治療であることを提示したうえで，十分なインフォームドコンセントを行うこととしている．

切除可能進行食道扁平上皮癌に対する術前DCF療法はFP療法と比較し，有害事象は強い反面，比較的良好な予後を示す結果となった．術前DCF療法2コースでの当科における治療経験を報告した．

利益相反：なし

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