クローン病合併小腸癌の臨床病理学的特徴

Abstract

目的：クローン病は腸管の慢性炎症を背景としてまれに癌化することが知られているが，本邦ではクローン病に合併する癌は痔瘻癌を含む直腸肛門部領域に多く，小腸癌の報告は少ない．今回，当院で経験したクローン病合併小腸癌症例と本邦報告例を合わせて検討したので報告する．方法：2011年1月から2022年12月までに当院で手術を施行したクローン病合併小腸癌17例と，本邦報告例26例を合わせた計43例（52病変）の臨床病理学的特徴，診断，治療について検討した．結果：男性31例，女性12例，小腸癌診断時の年齢は49歳，クローン病の病脳期間は18.0年であった．病型は小腸型13例，小腸大腸型26例，不明4例，手術適応は狭窄27例，瘻孔11例，癌6例，穿孔3例であった．術前に小腸癌と診断された症例は6例，術中に診断された症例は4例で，33例は術後の病理検査で診断された．小腸癌発生部位は空腸1病変，回腸51病変であった．病変の肉眼型は5型が11病変と最も多く，次いで0型と3型が各5病変，1型，2型，4型は各1病変，不明が28病変であった．組織型は高分化腺癌26病変（50.0%），中分化腺癌14病変（26.9%），低分化腺癌6病変（11.5%），印環細胞癌4病変（7.7%），粘液癌2病変（3.8%）であった．壁深達度はpTis+T1：10例，pT2：9例，pT3：14例，pT4：15例で，リンパ節転移は20例中3例，遠隔転移は38例中5例に認めた．5年生存率は63.8%であった．結語：クローン病に合併した小腸癌は術前に診断することが困難で，狭窄や瘻孔など通常のクローン病変として手術されていた．

Translated Abstract

Purpose: Crohn’s disease (CD) exists in an environment of chronic intestinal inflammation, but rarely develops into cancer. In Japan, cancer associated with CD is usually reported in the anorectal region, while small intestinal cancer is uncommon. Herein, we review small intestinal cancer cases associated with CD from our hospital and other reports in Japan. Materials and Methods: The subjects were 43 patients (52 lesions), including 17 who underwent surgery at our hospital between January 2011 and December 2022, and 26 cases reported elsewhere. The clinicopathological characteristics, diagnosis, and treatment were examined. Result: There were 31 males and 12 females, the mean age at the time of cancer diagnosis was 49 years, and the average time after onset of CD was 18.0 years. The CD type was small intestinal (n=13 cases), small and large intestinal (n=26), and unknown (n=4). Surgical indications were stricture (n=27 cases), fistula (n=11), cancer (n=6), and perforation (n=3). Six cases were diagnosed with small intestinal cancer preoperatively, 4 were diagnosed intraoperatively, and 33 were diagnosed by postoperative pathological examination. One lesion of small intestinal cancer was found in the jejunum, with all others in the ileum. The most common macroscopic lesion was type 5 (n=11 lesions), followed by types 0 and 3 (n=5 each), and types 1, 2 and 4 (n=1 each); with 28 lesions of unknown type. The histological types included well-differentiated adenocarcinoma (n=26 lesions), moderately differentiated adenocarcinoma (n=14), poorly differentiated adenocarcinoma (n=6), signet ring cell carcinoma (n=4), and mucinous carcinoma (n=2). The depth of invasion was pTis+T1 (n=10 cases), pT2 (n=9), pT3 (n=14), and pT4 (n=15). Lymph node metastasis was observed in 3/20 cases, and distant metastasis in 5/38 cases. The 5-year survival rate was 63.8%. Conclusion: Small intestinal cancer associated with CD is difficult to diagnose preoperatively. Thus, in most cases, surgery was performed as a common Crohn’s disease-related stricture or fistula.

 はじめに

クローン病は腸管の慢性炎症を背景としてまれに癌化することが知られており，クローン病の長期経過例の増加にともないクローン病に合併する消化管悪性腫瘍の報告が増加している．1948年にクローン病に合併した上行結腸癌が報告され¹⁾，欧米ではクローン病に合併する消化管悪性腫瘍は右側結腸に多いとされるが，本邦では痔瘻癌を含めた直腸肛門部領域に多いのが特徴である²⁾．クローン病に合併する小腸癌はまれであり，1956年Ginzburgら³⁾によって初めて報告され，本邦では1991年Watanabeら⁴⁾によって初めて報告された．小腸癌が合併する頻度に関してCanavanら⁵⁾はクローン病に合併する小腸癌の相対危険率を33.2倍と算定している．クローン病に合併する全消化管悪性腫瘍の割合からみても，結腸・直腸45%，肛門44%に対し，小腸は11%と少ない⁶⁾．

クローン病合併小腸癌は術前に診断することが難しく，予後が不良とされている⁶⁾⁷⁾．クローン病合併小腸癌の肉眼的特徴として約70%は隆起のない良性狭窄様の紡錘形狭窄像を呈するといわれており⁴⁾，多発する狭窄像や縦走潰瘍の存在下でこれらを鑑別することは困難である⁸⁾．また，進行癌が多く，粘液癌や印環細胞癌など悪性度の高い組織型の割合が高いこと⁹⁾，薬物療法が確立されていないことなど，早期診断や治療法の課題が多いクローン病合併小腸癌であるが，これまで報告が少なく臨床病理学的特徴には不明な点が多い．そこで，今回，我々はクローン病合併症例の臨床病理学的特徴を明らかにするために後ろ向き症例集積研究を行った．

 対象と方法

2011年1月から2022年12月までに当院で手術を施行したクローン病に小腸癌を合併した17例（19病変）と，1903年から2021年までに医学中央雑誌で「クローン病」，「小腸癌」をキーワードとして検索されたクローン病合併小腸癌の本邦報告例26例（33病変）^8)10)～33)を合わせた計43例（52病変）を対象に，患者背景，診断方法，病理組織学的特徴，治療，予後についてretrospectiveに検討した．

 結果

1． 臨床的特徴

性別は男性31例，女性12例，小腸癌診断時の平均年齢は49歳（27～77歳），クローン病発症から癌診断までの病脳期間は18.0年（3～36年）であった．クローン病の病型は小腸型13例，小腸大腸型26例，不明4例，小腸癌の病変部位は空腸1病変，回腸51病変であった（Table 1）．このうち同時性小腸多発癌は7例（回腸多発癌6例，空腸癌・回腸癌1例），同時性直腸肛門部癌は2例，異時性直腸肛門部癌は1例であった．小腸と大腸との重複癌は同時性3例，異時性2例であった（Table 2）．回腸－膀胱瘻および回腸－直腸瘻など他臓器と瘻孔を形成した症例は43例中11例で，うち7例（16.3%）は瘻孔部に癌を認めた（Table 3）．回腸が空置された3例ではいずれも瘻孔部に癌を認め，うち2例は回腸－膀胱瘻だった．

Table 1 Clinical characteristics

Gender
Male	31
Female	12
Age at cancer diagnosis, y, average (range)	48.8 (27–77)
Age of Crohn’s disease onset, y, average (range)	31.0 (11–69)
Duration of disease, y, average (range)	18.0 (3–36)
Crohn’s disease location
Small bowel	13
Small bowel and large bowel	26
Unknown	4
Preoperative treatment
5ASA	20
Biologics	6
Immunosuppressants	4
Steroids	3
Elementary diet	2
No intervention	6
Indication for surgery
Stenosis	27
Fistula	11
Cancer	6
Perforation	3
Unknown	1
Prior bypass
Yes	3
No	40
Cancer location
Jejunum	1
Ileum	51
Timing of cancer diagnosis
Preoperative	6
At the time of surgery	4
Postoperative	33

Table 2 Multiple cancer diagnosis

Case	Location of small bowel cancer	Location of synchronous colon cancer	Location of metachronous colon cancer	Location of metachronous small bowel cancer
1	Ileum	Transverse colon
2	Ileum		Sigmoid colon (7 years post-op.), Rectum (13 years post-op.)
3	Ileum	Appendix
4	Ileum		Multiple colon (2 years prior)
5	Ileum	Rectum, anal fistula
6	Ileum			Ileum, 3 lesions (7 years post-op.)
7	Ileum, 2 lesions
8	Ileum, 2 lesions	Anorectum		Ileum, 4 lesions (4 years post-op.)
9	Ileum, 2 lesions
10	Ileum, 2 lesions	Anorectum
11	Ileum, Jejunum
12	Ileum, 3 lesions
13	Ileum, 3 lesions

Table 3 Details of fistula cases

Location of fistula		Cancer in fistula
Ileum-bladder	4	4
Ileum-sigmoid colon	3	2
Ileum-rectum	2	1
Ileum-ascending colon	1	0
Ileum-abdominal wall	1	0
Ileum-iliopsoas muscle	1	0

2． 手術適応と術前治療

主訴は腹痛22例，嘔吐6例，腹満6例，発熱5例，下痢4例で，手術を行う経緯となった主な理由は，狭窄27例，瘻孔11例（12か所），癌6例，穿孔3例，不明1例であった（一部に重複あり）（Table 1）．術前の内科的治療は5-アミノサリチル酸製剤（以下，5ASAと略記）20例，生物製剤6例，免疫調整剤4例，ステロイド3例，成分栄養のみ2例，無治療6例であった（Table 1）．

3． 小腸癌の診断

術前に小腸癌と診断されたのは6例で，そのうち3例は下部消化管内視鏡検査時に回腸末端部の隆起性病変の生検，1例は回腸－S状結腸瘻のS状結腸側の生検で診断された．また，2例は膀胱鏡検査時に回腸－膀胱瘻の部位からの生検で診断された．術中に小腸癌と診断された4例は全て小腸クローン病変にともなう腹膜播種で診断された．術前腫瘍マーカーはCEAが17例中1例で高値，CA19-9は15例中2例で高値であった．

4． 手術

42例は病変部の切除が施行されたが，1例は切除不能と判断されバイパス術を施行されていた．病変が切除された42例のうち4例は口側または肛門側の切除断端が陽性であった．4例とも後日に再手術が行われ，3例は追加切除が施行されたが，1例は再手術時に腹膜播種を認めたため追加切除は施行されなかった．

5． 病理学的所見と進行度

病理学的特徴をTable 4に示した．肉眼型では5型が11例と最も多く，次いで3型が5例，0型が5例であった．クローン病の縦走潰瘍病変は6例に認められた．組織型は高分化腺癌26病変（50.0%），中分化腺癌14病変（26.9%），低分化腺癌6病変（11.5%），印環細胞癌4病変（7.7%），粘液癌2病変（3.8%）であった．壁深達度は表記のあった48病変のうちpTis+T1：10例（20.8%），pT2：9例（18.8%），pT3：14例（29.2%），pT4：15例（31.3%）であった．リンパ節転移は表記のある20例中3例，遠隔転移は38例中5例（腹膜播種4例，肝転移1例）に認めた（Table 4）．リンパ節転移または遠隔転移を認めた症例は深達度の表記のあった症例では全例T4であった．

Table 4 Pathological characteristics

Macroscopic findings		Pathological depth		Distant metastasis
Type 0	5	Tis+T1	10	Peritoneum	4
Type 1	1	T2	9	Liver	1
Type 2	1	T3	14
Type 3	5	T4	15	Concomitant dysplasia*
Type 4	1	Unknown	4	Yes	16
Type 5	11			No	5
Ulcer-like CD	6	Lymph node metastasis
Unknown	22	Positive	3	p53*
		Negative	17	Positive	4
Histological findings		Unknown	23	Negative	3
tub1	26
tub2	14
por	6
signet-ring cell	4
mucinous	2

*Only those described in the literature are displayed.

壁深達度と組織型の関係をみると，T2以下の症例では印環細胞癌および粘液癌を認めず，低分化腺癌も19例中1例（5.3%）であった．一方，T3以上の症例では低分化腺癌または印環細胞癌または粘液癌が29例中7例（24.1%）と多く，高分化腺癌および中分化腺癌のうち低分化腺癌または印環細胞癌または粘液癌の成分を有するものは22例中6例（27.3%）と多かった（Fig. 1）．癌病変の周囲のdysplasiaおよびp53に関して表記されていた報告では，21例中16例でdysplasiaを認め，7例中4例でp53陽性であった（Table 4）．

Fig. 1  Relationship between depth of invasion and histological findings.

当院で手術を施行した17例（19病変）について臨床病理学的特徴をTable 5に示した．全例，病変は回腸に認め，術前（下部消化管内視鏡検査で生検）および術中（腹膜播種）に癌の診断ができたのは2例のみであった．術後に診断された15例ではいずれも切除標本の肉眼所見では癌を疑われることなく，術後病理組織検査で指摘されていた．病理学的な特徴として，筋層を越えて浸潤性に拡がる進行癌でも内腔の所見から癌の存在を推定することは困難で，また，周囲に非浸潤性の分化型腺癌成分が散在することが認められた．

Table 5 Clinical and pathological characteristics in cases at our hospital

Case	Sex	Age	Duration of disease (years)	Cancer diagnosis	Indication for surgery	Macroscopic findings	Histological findings	T	N	M	Prognosis (F/U period, months)
1	M	77	8	Postop. specimen	stenosis	5	tub1	1b	X	0	Alive (14)
2	M	59	34	Postop. specimen	stenosis	5	por2>tub2>tub1>sig	4a	0	0	Death (33)
3	F	43	6	Postop. specimen	stenosis	5	tub2>por2	4	0	0	Peritonitis (6)
4	F	58	23	Postop. specimen	stenosis	4	por2>tub1, muc	4a	X	0	Alive (77)
5	M	36	17	Postop. specimen	stenosis	5	tub1	1b	0	0	Alive (20)
6	M	53	33	Postop. specimen	stenosis	3	tub1>por1	3	X	0	Peritonitis (5)
7	M	51	20	Postop. specimen	stenosis	5	tub1	1a	X	0	Alive (110)
8	F	42	20	Postop. specimen	stenosis	0-IIa	tub1>muc, tub2>por2	2	X	0	Alive (67)
9	M	71	26	Postop. specimen	stenosis	0-IIa	tub1	is	0	0	Alive (68)
10	M	45	17	Preop. imaging	cancer	0-Isp	tub2>muc	3	0	0	Alive (126)
11	M	45	8	Postop. specimen	fistula	①3 ②5 ③0-Is	①tub2>por2 ②tub2>por2>muc ③tub2>por2	①4a ②3 ③2	0	0	Alive (91)
12	M	63	36	Postop. specimen	stenosis	ulcer	tub1	is	0	0	Alive (41)
13	M	39	23	Postop. specimen	fistula	5	tub1	is	X	0	Alive (60)
14	M	48	29	Postop. specimen	stenosis	5	tub1	2	X	0	Alive (32)
15	M	65	24	Intraop. findings	stenosis	5	tub1	4a	X	P	Alive (84)
16	F	60	35	Postop. specimen	stenosis	3	tub1	3	X	0	Death (0)
17	F	38	20	Postop. specimen	stenosis	unknown	por	3	X	0	Alive (115)

6． 予後

Stage III以下の38例中，術後補助化学療法は12例（T1：1例，T2：1例，T3：4例，T4：4例，不明2例，全例N0またはNX）に行われており，レジメンとしてはCAPOXが4例，FOLFOXが2例，S-1が2例，UFT+LVが1例，5-FU+LVが1例，詳細不明が2例であった．4例（T4：2例，不明2例）は再発・転移のため術後4か月～2年10か月で死亡し，8例は観察期間11か月～10年6か月で再発・転移なく経過していた．術後補助化学療法を施行していない22例の経過中に，腹膜再発4例，肝転移2例，肺転移1例が出現したが，17例は再発・転移なく経過していた．Stage IVの5例は全例で術後にFOLFOX，BV+FOLFIRI，CDDP+S-1などの化学療法が施行されたが，4例は9か月～1年6か月で死亡した（平均12.7か月）．1例は7年後に異時性小腸癌を発症した．

再発および死亡例の組織型と深達度をみると，低分化腺癌または印環細胞癌または粘液癌が14例中6例（42.9%）と多く，壁深達度は全例T3以上であった．

手術日から死亡日までの期間で，他臓器や他部位の癌の発生は再発に含まないと定義し，Kaplan-Meyer曲線を記載したところ，5年生存率は63.8%で，深達度別の生存率はT2以下で100%，T3以上で54.3%であった（Fig. 2, 3）．

Fig. 2  Kaplan-Meier analysis of overall survival.

Fig. 3  Kaplan-Meier analysis of overall survival according to depth of invasion.

 考察

近年，クローン病でも消化管悪性腫瘍の合併率が高いことが明らかになり³⁴⁾，長期経過例，瘻孔，空置腸管が癌化のリスクと報告されている³⁵⁾．本邦におけるクローン病に合併する消化器癌は小腸11%（32/316例），結腸・直腸45%，肛門44%で⁶⁾，小腸癌の報告はいまだ少ない．クローン病における小腸癌発症時の年齢は平均49歳で，原発性小腸癌の平均年齢59歳³⁶⁾より若年で発症しており，クローン病合併小腸癌の海外の報告（平均50歳）³⁰⁾とも一致していた．男女比は31：12と原発性小腸癌103：80³⁶⁾，海外の報告92：41³⁰⁾と同様，男性に多かった．クローン病発症から癌の診断までの病脳期間は平均18.0年と長期経過例が多く，10年以上経過して小腸癌と診断された症例が36例（83.7%）で，これも海外の報告（平均17.2年，10年以上71.4%）³⁰⁾と同様であった．

小腸癌の発生部位は空腸1病変，回腸51病変で，海外でも回腸が84.2%³⁰⁾³⁷⁾と報告されている．原発性小腸癌（空腸癌131：回腸癌54）³⁶⁾では空腸が多いのと対照的で，クローン病では回腸に病変を有する症例が多く，長期にわたる慢性炎症が発癌を引き起こしている可能性が示唆された．多発癌や重複癌は13/43例（30%）にみられ，原発性小腸癌（多発癌2/178例，重複癌19/178例）³⁶⁾より高頻度に認められ，慢性炎症に加え遺伝子異常なども関与している可能性も考えられ，今後検討が必要である．また，43例中7例（16.3%）で瘻孔部に癌を認め，空置小腸のある3例は全例で空置回腸に癌を認めた．瘻孔や空置腸管は癌化のリスクであることが報告されており²⁾，瘻孔を長期間放置することやバイパス術を行うことは避けたほうがよいことが改めて確認された．

クローン病合併小腸癌は術前に診断される症例が少ないことが問題である．ほとんどの症例は狭窄・瘻孔・穿孔などクローン病変としての手術適応で手術をされており，術前に小腸癌と診断された症例は14.0%しかなかった．主訴は腹痛，嘔吐，腹満など腸閉塞症状が多く認められたが，原発性小腸癌でも初発症状は腹痛・嘔吐・腹部膨満など腸閉塞症状が多く，症状が非特異的で間歇的な場合が多いため早期診断が困難であることが報告されている³⁶⁾．クローン病合併小腸癌の肉眼的特徴として約70%は隆起のない良性狭窄様の紡錘形狭窄像を呈するといわれており⁴⁾，今回の検討でも多発する縦走潰瘍や狭窄などに対して切除された病変に偶発的に見つかることが多かった．肉眼所見から癌病変部を指摘することは多くの場合困難であり，病変部より多くの標本を作製することにより，非連続性に多発する癌病変またはdysplasia病変を指摘することが可能となると考えられた．

クローン病合併小腸癌の組織型は，原発性小腸癌の組織型（高分化43.4%，中分化30.2%，低分化15.5%，乳頭癌7.0%，粘液癌3.9%）³⁶⁾とほぼ同等であったが，海外のクローン病合併小腸癌の報告では高～中分化：23.3%，低分化20.3%，印環6.8%，粘液12.8%，不明34.6%であり³⁰⁾，本邦では低分化腺癌，印環細胞癌，粘液癌の割合が低く，特に壁深達度T2以下の症例では19例中1例（5.3%）と低かった．壁深達度は原発性小腸癌の深達度³⁶⁾よりpT2以下の症例を多く認めた．腸閉塞症状が出現してから発見されることが多い原発性小腸癌よりもクローン病変として早期に手術されている症例が多い可能性が考えられた．

予後については報告毎にフォローアップ期間が異なっており，また，フォローアップ期間が短い報告が多かったが，5年生存率は63.8%だった（Fig. 1, 2）．クローン病合併小腸癌の予後は極めて不良で，Elrizら⁹⁾は3年生存率20%と報告している．要因として術前診断が困難で進行癌が多いこと，粘液癌や低分化型腺癌，印環細胞癌など悪性度の高い組織型の割合が高いことなどが指摘されている⁹⁾．今回の検討では，壁深達度が深くなるほど悪性度の高い組織型の割合が増えていたが，壁深達度が浅い症例が多かったことにより悪性度の高い組織型の割合が低かったことが，海外の報告より予後が良かった要因と考えられた．クローン病合併小腸癌でも早い段階で切除することができれば予後は悪くない可能性が示唆された．

クローン病合併小腸癌の問題点としては，早期診断が難しいことがあげられる．潰瘍性大腸炎ではサーベイランスの概念が浸透し，以前より早期にdysplasiaや癌合併症例を発見できるようになり予後の改善に役立っている⁶⁾．一方，クローン病では炎症性腸疾患診療ガイドライン2020で，小腸癌に対するサーベイランスを行うことが推奨されているが，適切な方法は明らかではない³⁸⁾，と記載されており，クローン病の小腸では狭窄や瘻孔などの合併で小腸内視鏡検査での全小腸の観察は容易ではなく，小腸癌合併例の少なさと小腸内視鏡検査の侵襲を考慮すると，リスク・ベネフィットの観点から小腸癌の発見を目的としたサーベイランスは推奨しがたい³⁹⁾と考えられている．また，クローン病に対するPETの有用性の検討で，クローン病に対し直腸切断術を施行した症例のうち，癌合併症例のFDG-PETの陽性率は50%である一方，悪性所見のなかった症例の陽性率は75%で，癌合併症例のSUV値より悪性所見を認めない症例の瘻孔部のSUV値の方が高値だったと報告されている⁴⁰⁾．現在のモダリティでクローン病合併小腸癌の早期診断をすることは非常に困難であるが，疾患活動性評価のための小腸内視鏡検査やMRIやCTなどの画像診断の際に，小腸癌も念頭に置いた注意深い観察を行うことや，手術に際しては最低でも術中診断をできるよう³⁹⁾，狭窄形成術では病変部の生検を行うことや，転移が疑われる硬く腫大したリンパ節の有無を観察するなどの対策が必要である．

化学療法に関しては，現時点でクローン病合併小腸癌に対するガイドラインなどの標準的治療指針がないため，大腸癌や胃癌に準じて薬剤が選択されていた．2023年にNational Comprehensive Cancer Network（NCCN）より原発性小腸癌に対する化学療法のガイドラインが示されたが⁴¹⁾，クローン病合併小腸癌とは臨床的特徴が異なる点があることや，クローン病のためすでに短腸となっている症例，クローン病そのものの病勢コントロールが不良な症例もあり，ガイドライン通りに化学療法を施行することの是非については今後の検討が必要と思われる．

当科で経験したクローン病合併小腸癌17例と本邦で報告された26例を合わせた43例（52病変）を検討した．報告例の多くが術後に癌と診断されており，クローン病に合併する小腸癌の術前診断の難しさが再確認される結果であった．クローン病合併小腸癌の頻度は低く，臨床病理学的に不明な点も多い．予後を改善するためには早期診断および有効な治療法を確立することが必要であり，今後さらなる症例の蓄積と検討が望まれる．

病理組織学的検討においてご教示いただきました当院病理診断科阿部佳子先生，児玉真先生に深謝いたします．

利益相反：なし

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• 14)   小原  尚， 小金井  一隆， 辰巳  健志， 二木  了， 黒木  博介， 山田  恭子，ほか．2ヶ所の小腸癌を合併したクローン病の1例．日本消化器病学会雑誌．2016;113(11):1901–1908.
• 15)   河内  修司， 蔵原  晃一， 大城  由美， 高橋  郁雄， 八板  弘樹， 森下  寿文，ほか．消化管癌を合併したクローン病の2例．松山赤十字病院医学雑誌．2014;39(1):21–26.
• 16)   野口  篤志， 渡辺  憲治， 味岡  洋一， 十河  光栄， 寺田  良太， 森本  謙一，ほか．再発を来したCrohn病関連小腸癌の1例．胃と腸．2014;49(9):1339–1345.
• 17)   多田  和裕， 上田  貴威， 草野  徹， 衛藤  剛， 猪股  雅史， 北野  正剛．Crohn病における回腸膀胱瘻に発生した瘻孔癌の1例．日本臨床外科学会雑誌．2012;73(11):2880–2885.
• 18)   Sogawa  M,  Watanabe  K,  Egashira  Y,  Maeda  K,  Morimoto  K,  Noguchi  A, et al. Precise endoscopic and pathologic features in a Crohn’s disease case with two fistula-associated small bowel adenocarcinomas complicated by an anal canal adenocarcinoma. Intern Med. 2013;52(4):445–449.
• 19)   二木  了， 東  大二郎， 石橋  由紀子， 二見  喜太郎， 前川  隆文， 松井  敏幸，ほか．術中所見により診断したクローン病小腸癌合併症例．臨牀と研究．2013;90(6):797–801.
• 20)   瀧井  麻美子， 前田  清， 永原  央， 野田  英児， 渋谷  雅常， 鎌田  紀子，ほか．クローン病に合併した下部消化管癌6症例に関する検討．日本大腸肛門病学会雑誌．2013;66(4):229–233.
• 21)   山根  建樹， 石井  隆幸， 梅田  啓， 高木  繁治， 嶋尾  仁．小腸癌を併発したCrohn病の1例．内科．2013;111(3):599–602.
• 22)   秋元  直彦， 山口  岳史， 尾形  英生， 志田  陽介， 小林  俊介， 岡本  陽祐，ほか．Crohn病に回腸癌を併発した1例．消化器内視鏡．2012;24(12):1954–1959.
• 23)   Nihon-Yanagi  Y,  Ooshiro  M,  Yamada  A,  Suzuki  Y,  Kameda  N,  Okazumi  S. Abdominal wall infiltration by small bowel adenocarcinoma in a patient with Crohn’s disease: a case report. 癌と化学療法．2011;38(6):1011–1016.
• 24)   新田  薫彬， 秋草  文四郎， 野呂  昌弘， 齋藤  秀一， 平井  康夫， 神谷  潤一郎，ほか．貧血で発症しクローン病の関与が考えられた回腸癌の1例．松戸市立病院医学雑誌．2010;20:10–14.
• 25)   川上  尚人， 津村  剛彦， 圓尾  隆典， 青山  芳樹， 新宅  雅幸．小腸癌術後再発が疑われたクローン病患者の止血困難な下血に対しインフリキシマブを投与し急激な癌の増悪を認めた1例．Progress in Medicine．2010;30(7):2021–2024.
• 26)   内野  基， 池内  浩基， 松岡  宏樹， 松本  譽之， 竹末  芳生， 冨田  尚裕．クローン病に合併する小腸癌．IBD Research．2009;3(1):75–80.
• 27)   肥田  侯矢， 川村  純一郎， 長山  聡， 桜井  孝規， 水本  吉則， 坂井  義治．クローン病合併小腸癌の1例．日本消化器外科学会雑誌．2008;41(3):329–334.
• 28)   坂口  大介， 横山  勝， 猪熊  滋久， 石田  秀行， 糸山  進次．Crohn病に合併した回腸癌の1例．日本外科系連合学会誌．2006;31(1):58–62.
• 29)   河島  秀昭， 石後岡  正弘， 樫山  基矢， 高梨  節二， 原  隆志， 山崎  左雪，ほか．大腸全摘後の回腸嚢に小腸癌が発生したクローン病の1例．日本消化器外科学会雑誌．2005;38(5):549–554.
• 30)   藤田  穣， 古賀  秀樹， 飯田  三雄， 八尾  隆史， 黒木  文敏， 平川  克哉，ほか．小腸型Crohn病に合併し回腸S状結腸瘻からの生検で術前診断しえた回腸癌の1例．胃と腸．2002;37(8):1067–1075.
• 31)   岡本  欣也， 岩垂  純一， 北村  成大．Crohn病の癌化例の検討．胃と腸．2002;37(8):1023–1030.
• 32)   小野寺  真智， 森田  雅範， 秋澤  洋介， 岡本  宣人， 宮地  永輝， 耕崎  拓大，ほか．小腸膀胱瘻を契機に回腸癌合併を診断し得たCrohn病の1例．消化管の臨床．1998;3:73–83.
• 33)   青山  芳樹， 中島  康夫， 金澤  旭宣， 花房  徹兒．小腸型Crohn病に併発し穿孔性腹膜炎で発症した回腸癌の1例．日本臨床外科学会雑誌．2009;70(9):2712–2716.
• 34)   von Roon  AC,  Reese  G,  Teare  J,  Constantinides  V,  Darzi  AW,  Tekkis  PP. The risk of cancer in patients with Crohn’s disease. Dis Colon Rectum. 2007;50(6):839–855.
• 35)   Bernstein  D,  Rogers  A. Malignancy in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol. 1996;91(3):434–440.
• 36)   錦織  直人， 小山  文一， 中川  正， 内本  和晃， 中村  信治， 植田  剛，ほか．原発性小腸癌5例と本邦報告178例の検討．日本大腸肛門病学会雑誌．2014;67(1):35–44.
• 37)   Michelassi  F,  Testa  G,  Pomidor  WJ,  Lashner  BA,  Block  GE. Adenocarcinoma complicating Crohn’s disease. Dis Colon Rectum. 1993;36(7):654–661.
• 38)  日本消化器病学会．炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2020．改訂第2版．東京：南江堂；2020. p. 126–127.
• 39)  高橋 賢一．クローン病関連癌サーベイランス法の確立．厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」．令和4年度　総合研究報告書．2022. p. 83–9.
• 40)   池内  浩基， 中埜  廣樹， 内野  基， 中村  光宏， 松岡  宏樹， 竹末  芳生，ほか．クローン病に対するPET検査の有用性の検討．日本大腸肛門病学会雑誌．2008;61:303–310.
• 41)  National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Bowel Adenocarcinoma. Version 1.2023 [Internet]. [cited January 9, 2023]. Available from: https://www.nccn.org/professinals/physician_gls/pdf/small_bowel.pdf.