血友病B患者におけるalbutrepenonacog alfaの安全性及び有効性：本邦における使用成績調査中間報告

Abstract

Albutrepenonacog alfaは半減期の延長，投与回数の減少を目的に開発された遺伝子組換え血液凝固第IX因子アルブミン融合タンパク質製剤で，本邦で2016年に承認された．本論文は，本剤の投与を受けた血友病B患者を対象とした使用成績調査の4年時の中間報告である．安全性解析対象（68名）における観察期間中の本剤の使用理由（重複あり）は，定期補充療法が64名，出血時補充が27名，周術期止血管理が5名，その他が13名であった．5名8件の周術期止血管理に本剤が使用されたが，8件中6件の周術期投与では1回の投与で止血可能であった．観察期間中に新たな安全性の懸念は認められなかった．6か月以上本剤による定期補充療法を継続した定期補充療法有効性解析対象（41名）では，定期補充療法開始後6か月時点の全出血回数中央値は0回で，同時点で24名（58.5％）が7日間隔で投与を受けていた．

Translated Abstract

Albutrepenonacog alfa, a fusion protein that links recombinant coagulation factor IX (rFIX) with recombinant human albumin, was developed to prolong its half-life and reduce the number of administration, and was approved in Japan in 2016. This is a 4-year interim report of a post-marketing surveillance study in hemophilia B patients who received albutrepenonacog alfa. Of the patients included in the safety analysis set (n = 68), 64 patients used albutrepenonacog alfa for prophylaxis, 27 patients for on-demand therapy, five patients for perioperative bleeding control, and 13 patients for other reasons during observation period (including duplicates), and hemostasis was achieved with a single administration in six of eight cases in five patients for perioperative bleeding control. No safety concerns were observed during the observation period. In the prophylaxis effectiveness analysis set who continued prophylaxis for more than 6 months (n = 41), the median number of bleeding episodes was 0, and 24 patients (58.5%) received albutrepenonacog alfa at dosage intervals of 7 days at 6 months after the start of prophylaxis.

1．緒言

血友病Bは血液凝固第IX因子（FIX）の欠乏に起因する出血性疾患であり，治療法の一つにFIX製剤による補充療法がある^1）．補充療法はさらに，凝固因子製剤を出血時に投与する出血時補充療法と，出血抑制のために定期的に投与する定期補充療法に分類される^1）．Albutrepenonacog alfa（以下，本剤）は遺伝子組換えFIXと遺伝子組換えアルブミンの融合タンパク質で，半減期の延長と投与回数の減少を目的に開発された^2–4）．二つの臨床試験（3001試験，3002試験）^4–6）で，定期補充療法及び出血時補充療法における本剤の有効性と安全性が示された．2016年に欧州，米国で順次承認されたのに続き，本邦では2016年9月に承認され，2021年1月時点では49か国で承認されている．2021年9月現在，本剤は7日に1回投与以外に14日，21日に1回投与の定期補充療法が認められている唯一のFIX製剤で，7日と14日投与間隔の有効性に差がないことが3001試験で示された ^5）．しかしこれらの試験に登録された日本人患者は少なく，日本人患者に対する本剤の有効性及び安全性のデータは限られている．また，臨床試験では治療歴のある血友病B患者を対象としており，未治療患者の情報は得られていない．未治療患者を含めた日本人を対象とした安全性と有効性の検討が必要であることから，本邦において承認後の使用成績調査が進行中である．本論文は，使用成績調査の中間解析結果から本剤の実臨床下での使用状況及び安全性と有効性について報告するものである．

2．研究対象及び方法

本調査は，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（平成16年12月20日厚生労働省令171号）を遵守し，進行中の使用成績調査である．本調査に参加した医療機関において販売開始日以降に本剤の投与を受けた血液凝固第IX因子欠乏患者を対象とし，2016年11月29日（販売開始）から2021年3月31日までの登録期間中に登録された全ての症例を調査対象とした．観察期間は2年間，目標症例数は70例で，登録センターを介して症例を登録する方式で行った．

本中間報告では，2016年11月の調査開始から2020年1月26日時点までに得られた結果のうち，患者からデータ公表の同意が得られたものを解析，評価した．

評価項目は，患者背景（重症度，血液凝固第IX因子インヒビターの有無，既往歴・合併症），本剤の投与状況（周術期投与の場合は手術に関する情報も含む），有害事象（ショック，アナフィラキシー，血栓塞栓症，インヒビターの発生を含む），及び有効性とした．本調査の安全性解析対象患者は，本剤で定期補充療法を行っている者，あるいは出血時補充を行っている者であり，周術期止血管理に使用した患者は，前者のいずれかと重複した．定期補充療法，出血時補充，周術期止血管理のいずれにも該当しない場合はその他に分類した．患者背景，本剤の投与状況，有害事象の件数は患者数で集計した．有害事象及び副作用の集計はMedDRA/J Ver. 22.1を用い，副作用は有害事象のうち本剤との因果関係が「なし」以外の事象と定義した．また，医薬品リスク管理計画書において重要な特定されたリスクとして設定されたインヒビターの発生，重要な潜在的リスクとして設定されたショック，アナフィラキシー，血栓塞栓症については独立して集計した．安全性解析対象のうち，6か月以上継続して定期補充療法を受けた患者を定期補充療法有効性解析対象とし，本剤による定期補充療法開始後6か月間における全出血回数の中央値及び平均値を評価した．また，定期補充療法有効性解析対象について，定期補充療法開始時と開始後6か月における投与量，及び投与間隔を集計し解析した．投与間隔の集計においては治験時の方法に従って±1日を許容することとし，対象患者を7±1，14±1，21±1日の投与間隔で投与された患者と，3つの投与間隔以外で投与された患者に分類した．

年齢区分は35歳未満，35以上で分類する区分を用いた．一般に血友病領域の臨床研究では12歳，18歳で区切ることが多く，QOL調査等の場合は10歳毎の年齢区分を用いて報告されている．本調査において収集された症例の年齢分布の例数は18～35歳，35～50歳，50～65歳，65歳以上の分類でおおよそ均等の例数となったこと，また過去のQOL調査^7）において35歳を境にrole physical［RP：日常役割機能（身体）］とsocial functioning（SF：社会生活機能）が低下するとの報告があったことから，この年齢区分を用いた．

3．結果

1）患者構成

データカットオフ時（2020年1月26日）における国内28施設での登録症例92名のうち，登録除外（3名），調査票未入手（4名），調査票未固定（13名），データ公表に対する患者同意が得られなかった症例（4名）を除く26施設68名を安全性解析対象とした．安全性解析対象のうち，6か月以上継続して定期補充療法を受けた患者41名を本剤による定期補充療法有効性解析対象とした．対象から除外された27名の内訳は，投与の記録がない患者22名と投与間隔が極めて不定期な患者5名であった．

2）患者背景

Table 1に患者背景を示した．安全性解析対象（n＝68）の年齢の中央値は17歳（0から76歳）であった．47名（69.1％）は重症型血友病Bに分類され，治療歴がある症例は65名（95.6％）であった．治療歴がある65名の全例に血液製剤の使用歴があり，その内訳（重複あり）はnonacog alfa（遺伝子組換え）43名，乾燥濃縮人血液凝固第IX因子31名，eftrenonacog alfa（遺伝子組換え）29名，本剤（治験）1名，乾燥人血液凝固第IX因子複合体1名であった．治療歴がない患者3名の年齢は，0歳，2歳，17歳であった．

Table 1 Patient characteristics

Characteristics		Patients – n (%)
		Safety analysis set (n = 68)	Effectiveness analysis set (n = 41)
Sex	Male	68 (100)	41 (100)
	Female	0 (0)	0 (0)
Body weight, kg	Mean ± SD	50.7 ± 23.0	47.1 ± 24.4
	Median [Min, Max]	54 [8.6, 104.1]	52 [8.6, 84.9]
Age at the start of administration, years	< 2*	3 (4.4)	3 (7.3)
	2 ≤ to < 6*	10 (14.7)	9 (22.0)
	6 ≤ to < 12	3 (4.4)	0 (0)
	12 ≤ to < 18*	19 (27.9)	12 (29.3)
	18 ≤ to < 35	7 (10.3)	4 (9.8)
	35 ≤ to < 50	17 (25.0)	6 (14.6)
	50 ≤ to < 65	6 (8.8)	4 (9.8)
	65 ≤	3 (4.4)	3 (7.3)
	Mean ± SD	26.4 ± 20.2	25.4 ± 23.0
	Median [Min, Max]	17 [0, 76]	16 [0, 76]
Severity	Severe	47 (69.1)	30 (73.2)
	Moderate	17 (25.0)	10 (24.4)
	Mild	2 (2.9)	1 (2.4)
	Unknown	2 (2.9)	0 (0)
Previous treatment	+	65 (95.6)	38 (92.7)
	–	3 (4.4)	3 (7.3)
Previous treatment regimen	Prophylaxis	56 (82.4)	33 (80.5)
	On-demand	15 (22.1)	6 (14.6)
	Perioperative management	2 (2.9)	0 (0)
	Others	1 (1.5)	0 (0)
	No	3 (4.4)	3 (7.3)
Occurrence of inhibitor	–	63 (92.6)	36 (87.8)
	+	0 (0)	0 (0)
	Unknown	1 (1.5)	1 (2.4)
	No record	1 (1.5)	1 (2.4)
	No previous treatment	3 (4.4)	3 (7.3)
Annualized spontaneous bleeding rate during the 6 month before treatment	0	32 (47.1)	17 (41.5)
	1	14 (20.6)	12 (29.3)
	2	4 (5.9)	1 (2.4)
	3	2 (2.9)	1 (2.4)
	4	5 (7.4)	3 (7.3)
	5 to 9	2 (2.9)	2 (4.9)
	10 ≤	2 (2.9)	2 (4.9)
	Unknown	5 (7.4)	2 (4.9)
	No record	2 (2.9)	1 (2.4)
	n	61	38
	Mean ± SD	1.9 ± 5.9	2.6 ± 7.4
	Median [Min, Max]	0 [0, 44]	1 [0, 44]

SD, standard deviation

*The age categories include one patient with no previous treatment.

3）投与状況

観察期間中，本剤による定期補充療法を受けた患者は64名，出血時補充に使用した患者は27名，周術期止血管理に投与された患者は5名，その他の理由で投与された患者は13名であった（重複あり）．各投与群における本剤の投与状況をTable 2に示した．本剤による定期補充療法を受けた患者64名には出血時補充に本剤を使用した患者27名が含まれた．本剤の定期補充療法を受けていない4名のうち，2名は本剤を周術期止血管理にのみ使用し，残りの2名はその他の投与として予備的な補充または不定期な補充療法を受けていた．治療歴がない患者3名はいずれも本剤による定期補充療法を受けていた．

Table 2 Administration status of safety analysis set (n = 68)

	n	Prophylaxis	On-demand	Perioperative	Others
		64	27	5	13
Observation period, days	Mean ± SD	404.2 ± 211.9	462.9 ± 200.7	320.6 ± 296.2	484.9 ± 220.2
	Median [Min, Max]	364.5 [12, 730]	400.0 [159, 728]	365.0 [8, 657]	547.0 [8, 726]
Number of total doses	Mean ± SD	36.8 ± 27.2	4.7 ± 6.7	2.0 ± 1.2	2.1 ± 1.8
	Median [Min, Max]	30.5 [1, 105]	3.0 [1, 35]	2.2 [1, 4]	1.0 [1, 6]
Total dosage, IU	Mean ± SD	86406.3 ± 81411.5	10592.6 ± 16073.3	5800.0 ± 3633.2	6615.4 ± 10134.8
	Median [Min, Max]	55500.0 [4000, 384000]	4000.0 [750, 80000]	4000.0 [3000, 12000]	4000.0 [1000, 39000]
Mean number of doses, /month	Mean ± SD	2.84 ± 1.40	0.33 ± 0.41	1.81 ± 3.21	0.42 ± 1.01
	Median [Min, Max]	2.86 [0.3, 6.0]	0.17 [0.0, 1.8]	0.25 [0.0, 7.5]	0.11 [0.0, 3.8]
Dose per body weight, IU/kg	Mean ± SD	51.95 ± 14.20	49.70 ± 10.57	59.52 ± 15.77	54.14 ± 32.75
	Median [Min, Max]	50.00 [14.1, 87.2]	47.62 [20.3, 76.7]	50.15 [44.4, 78.9]	48.08 [22.2, 145.0]

SD, standard deviation

本剤で定期補充療法を受けた64名のデータカットオフ時における投与期間は，6か月（183日）未満が15名（23.4％），6か月以上が49名（76.6％）であった．この6か月未満の15名のうち，7名は投与中止あるいは転院等で追跡不能となった症例であり，8名は投与継続中であるがデータカットオフ時に投与期間が6か月に満たなかった症例である．

本剤による定期補充療法開始時と投与開始6か月後における投与間隔と投与量の分布を，定期補充療法有効性解析対象41名を対象に比較した（Table 3）．最も多かった投与間隔は，投与開始時，投与開始6か月後ともに7日間隔（7±1日），ついで14日間隔（14±1日）であり，投与開始時，投与開始6か月後でその割合に大きな違いは認められなかった．

Table 3 Dosage interval and dose by body weight in prophylaxis therapy effectiveness analysis set (n = 41)

	At the start of treatment, n (%)	6 months after the start of treatment, n (%)
Dosage interval, days
< 5	1 (2.4)	1 (2.4)
7 ± 1	25 (61.0)	24 (58.5)
9–12	3 (7.3)	2 (4.9)
14 ± 1	9 (22.0)	12 (29.3)
16–19	0 (0)	0 (0)
21 ± 1	1 (2.4)	0 (0.0)
≥ 23	2 (4.9)	2 (4.9)
Dose per body weight, IU/kg
< 35	4 (9.8)	4 (9.8)
35 ≤ to ≤ 40	3 (7.3)	5 (12.2)
40 < to ≤ 50	15 (36.6)	14 (34.1)
50 < to ≤ 60	9 (22.0)	10 (24.4)
60 < to ≤ 70	5 (12.2)	4 (9.8)
70 < to ≤ 75	3 (7.3)	2 (4.9)
75 <	2 (4.9)	2 (4.9)

投与間隔の年齢別解析では，35歳未満と35歳以上の患者の間で投与間隔の傾向が異なることが示された．35歳未満（n＝28）においては7日間隔（7±1日）より長い，9日以上の投与間隔で投与された患者は投与開始時7名，投与開始6か月後に8名で，35歳以上（n＝13）では投与開始時，投与開始6か月後ともに8名であった．体重当たりの投与量は，35歳未満において50 IU/kg以下で投与された患者は投与開始時に15名，投与開始6か月後に18名であり，35歳以上では投与開始時に7名，投与開始6か月後に5名であった．

4）周術期止血管理症例

データカットオフ時までに報告された周術期止血管理症例は5名（8件）であり，うち症例A及びCでの抜歯処置2件を除く6件では1回の投与で止血可能であった．その詳細をTable 4に示す．

Table 4 Details of patients who received albutrepenonacog alfa for perioperative bleeding control (n = 5)

Patient ID	Age category, years	Surgical procedures	Initial dose per body weight, IU/kg	Number of additional administrations	Total dose per body weight, IU/kg	Overall effectiveness rating*
A	20 ≤ to < 30	Tooth extraction	50	2	150	Effective
B	10 ≤ to < 20	Tooth extraction	50	0	50	Effective
		Suture removal	50	0	50	Effective
		Tooth extraction	50	0	50	Effective
		Suture removal	50	0	50	Effective
C	< 10	Tooth extraction	100	1	150	Effective
D	10 ≤ to < 20	Suture removal after tooth extraction	44.4	0	44.4	Effective
E	30 ≤ to < 40	Arterial puncture	74	0	74	Effective

*Overall effectiveness was evaluated by the attending physician.

5）安全性

安全性解析対象（n＝68）における有害事象は18名（26.5％）に認められた．主な有害事象（2名以上）は出血性関節症（4名，5.9％），上咽頭炎（3名，4.4％），気管支炎及び発熱（各2名，2.9％）であった（Table 5）．重篤な有害事象として，1名（1.5％）にマラスムス，脳出血，誤嚥性肺炎が認められたが，これは本剤投与日から56日後に，老衰による死亡（脳出血後遺症の誤嚥性肺炎）と同日に報告されたものである．副作用は2名（2.9％）に認められ，1名は歯の脱落及び外傷性出血，もう1名は出血性関節症であった．重篤な副作用は認められなかった．また，今回の対象症例群においては，データカットオフ時までにショック，アナフィラキシー，及び血栓塞栓症の発現は認められなかった．治療歴のない3名を含めた対象症例群において，インヒビターの発生は報告されなかった．

Table 5 Adverse events (AEs) and adverse drug reactions (ADRs) (Safety analysis set, n = 68)

	n (%)
	AEs	ADRs
Events	18 (26.5)	2 (2.9)
Infections and infestations
Bronchitis	2 (2.9)
Gastroenteritis	1 (1.5)
Nasopharyngitis	3 (4.4)
Pericoronitis	1 (1.5)
Pharyngitis	1 (1.5)
Rhinitis	1 (1.5)
Immune system disorders
Seasonal allergy	1 (1.5)
Metabolism and nutrition disorders
Marasmus	1 (1.5)
Psychiatric disorders
Head banging	1 (1.5)
Nervous system disorders
Cerebral haemorrhage	1 (1.5)
Epilepsy	1 (1.5)
Vascular disorders
Haemorrhage	1 (1.5)
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders
Cough	1 (1.5)
Pneumonia aspiration	1 (1.5)
Upper respiratory tract inflammation	1 (1.5)
Gastrointestinal disorders
Gastritis	1 (1.5)
Gingival bleeding	1 (1.5)
Stomatitis	1 (1.5)
Tooth loss	1 (1.5)	1 (1.5)
Tooth socket haemorrhage	1 (1.5)
Skin and subcutaneous tissue disorders
Haemorrhage subcutaneous	1 (1.5)
Miliaria	1 (1.5)
Urticaria	1 (1.5)
Nail bed bleeding	1 (1.5)
Musculoskeletal and connective tissue disorders
Arthralgia	1 (1.5)
Haemarthrosis	4 (5.9)	1 (1.5)
Joint swelling	1 (1.5)
Pain in extremity	1 (1.5)
Tenosynovitis	1 (1.5)
Renal and urinary disorders
Haematuria	1 (1.5)
General disorders and administration site conditions
Pyrexia	2 (2.9)
Swelling	1 (1.5)
Peripheral swelling	1 (1.5)
Injury, poisoning and procedural complications
Traumatic haemorrhage	1 (1.5)	1 (1.5)
Lip injury	1 (1.5)

MedDRA/J version (22.1)

6）有効性

定期補充療法有効性解析対象（n＝41）における本剤定期補充療法開始後6か月の全出血回数中央値（最小値，最大値）は0（0，13）回であり，平均±標準偏差は1.3±2.3回であった（Table 6）．年齢別の解析では2歳以上6歳未満及び12歳以上18歳未満で出血回数が多い傾向が認められた．

Table 6 Bleeding events during 6 months after the start of administration (prophylaxis therapy effectiveness analysis set, n = 41)

	Total	Patients with bleeding	Number of bleeding events	Number of bleeding events per patient, mean ± SD	Number of bleeding events per patient, median (min, Q1, Q3, max)
Prophylaxis therapy effectiveness analysis set	41	20	52	1.3 ± 2.3	0 (0, 0, 2, 13)
Age, years*
< 2	3	2	3	1.0 ± 1.0	1.0 (0, 0, 2, 2)
2 ≤ to < 6	9	7	18	2.0 ± 1.7	2.0 (0, 1, 3, 5)
12 ≤ to < 18	12	5	22	1.8 ± 3.8	0 (0, 0, 2, 13)
18 ≤ to < 35	4	1	2	0.5 ± 1.0	0 (0, 0, 1, 2)
35 ≤ to < 50	6	2	3	0.5 ± 0.8	0 (0, 0, 1, 2)
50 ≤ to < 65	4	2	2	0.5 ± 0.6	0.5 (0, 0, 1, 1)
65 ≤	3	1	2	0.7 ± 1.2	0 (0, 0, 2, 2)

*No patients aged 6–< 12 years were included in the prophylaxis therapy effectiveness analysis set.

SD, standard deviation; Q1, first quartile; Q3, third quartile

4．考察

長期にわたる定期補充療法では頻回の静脈注射は患者にとって負担となる．本剤は生体内半減期を延長させることで，より投与間隔の長い定期補充療法を可能とすることを目的に開発された^2–4）．本剤発売以前の血友病Bに対する投与間隔は最長10日間隔であったが^8），本剤では14日間隔の投与が可能となり，さらに2020年8月には21日間隔での投与も承認された．本調査では，定期補充療法有効性解析対象の29.3％の患者に対して14日以上の間隔で投与が開始され，投与開始時点と投与6か月時点での投与間隔が大きく変化しなかったことが示された．イタリア，ベルギー，英国で行われた実臨床の後ろ向き調査では本剤を14日以上の間隔で投与された患者の割合は国によって異なり，イタリアで13.6％，ベルギーで71.4％，英国で0.0％と報告されている^9）．英国は同国のガイドライン^10）に従った結果によるものと考えられる．また，先行研究では患者情報の詳細が無いために投与間隔の差を考察することは困難だが，重症例の割合が本調査の有効性解析対象症例（73.2％）と比べてイタリアの患者（98.0％）で高いことから，イタリアではより短い投与間隔で高いトラフ値の維持を目指した可能性が考えられる．ベルギーで得られたデータは3施設10名と少数施設，少数例のデータであり，現時点で本邦との差を考察することは難しい．

定期補充療法解析対象に対する投与量，投与間隔の年齢ごとの集計では，各年齢群のサンプル数が少ないため統計的な結論は得られていないが，35歳以上で7日間隔より長い投与間隔が多くなる傾向が見られた．この理由を本研究から推論することは難しいが，実臨床下では患者の生活状況や身体活動性，あるいは治療経験年数を反映して，投与間隔，投与量が調節されている可能性が考えられる．14日間隔の投与が可能となったことで，治療法の選択肢が広がったと考えられる．

本調査では，5名に対し8件の周術期投与が報告された．全例で止血管理として有効であると担当医に判断されたため，承認前臨床試験の結果を裏付けるものであった^11）．

承認前臨床試験と評価基準が異なることから直接比較はできないが，本調査での有害事象発現割合は臨床試験と比べて低値であった^{5, 6）}．また，副作用発現割合も臨床試験よりも低値であった^{5, 6）}．臨床試験における副作用の内訳は，頭痛，浮動性めまい，熱感，注射部位紅斑，注射部位血腫，発疹，湿疹，便秘，過敏症であったのに対し，本調査で認められた副作用は歯の脱落，外傷性出血，及び出血性関節症であり，臨床試験で報告されたものとは異なっていた．また，既存のFIX製剤において報告され，重要な潜在的リスクとされるショック，アナフィラキシー，血栓塞栓症についても，本調査では認められなかった．これら潜在的リスクは長期にわたる調査が必要であり，結論は最終報告まで待たなくてはならない．

血友病B患者においてFIX製剤に対するインヒビターの発生頻度は1.5～3％程度と報告されている ^12, 13）．治療歴のある患者を対象とした本剤の過去の第III相試験においては，インヒビターの発現は認められなかった^{5, 6, 14）}．本調査のデータカットオフ時点（2020年1月26日）においても，治療歴のない3名を含めインヒビターの発生は認められなかった．しかしながら，データカットオフ後に，治療歴のある患者1名にインヒビターの発生が報告されている．しかしその症例では，本剤の投与を中止したのちにステロイドが投与され，その1か月後にはインヒビターが陰性化した．

本調査の限界として以下の点が挙げられる．本報告は中間報告であるため，6か月以上投与を継続している患者の情報は限られていた．本調査は臨床試験と異なり未治療患者を含むが，未治療患者に対する本剤投与例は3名と限られていた．また，本調査は対照がない観察研究であり，医師による選択及び登録バイアスの影響を受けた可能性がある．

5．結論

本剤は現在，患者背景と臨床所見に応じて7日，14日，21日の投与間隔が選択可能である．本中間報告ではデータが限られているものの新たな安全性の懸念は認められず，止血においても適正に管理されていた．周術期の使用についても問題なく，本調査観察期間において，インヒビターの発現も認められなかった．

謝辞

本論文のメディカルライティング補助は，CSLベーリング株式会社の資金提供のもとシュプリンガー・ヘルスケア，inScience Communications（鈴木裕，Ph.D.）が行った．

著者全員の利益相反（COI）の開示：

藤井輝久：講演料・原稿料など（中外製薬株式会社），臨床研究（治験）（中外製薬株式会社，ノボ ノルディスク ファーマ株式会社，ファイザー株式会社）

野上恵嗣：講演料・原稿料など（中外製薬株式会社，バイオベラティブ・ジャパン株式会社，サノフィ株式会社），臨床研究（治験）（中外製薬株式会社，サノフィ株式会社，ノボ ノルディスク ファーマ株式会社，KMバイオロジクス株式会社，武田薬品工業株式会社，ファイザー株式会社，オクタファルマ，CSLベーリング株式会社），研究費（受託研究，共同研究，寄付金等）（中外製薬株式会社，サノフィ株式会社，バイオベラティブ・ジャパン株式会社，KMバイオロジクス株式会社，武田薬品工業株式会社，バイエル薬品株式会社，ノボノルディスク ファーマ株式会社），企業などが提供する寄附講座（中外製薬株式会社，武田薬品工業株式会社，CSLベーリング株式会社）

嶋緑倫：講演料・原稿料など（中外製薬株式会社），研究費（受託研究，共同研究，寄付金等）（中外製薬株式会社，サノフィ株式会社），企業などが提供する寄附講座（武田薬品工業株式会社，CSLベーリング株式会社）

寺山浩美：役員·顧問職・社員など（CSLベーリング株式会社）

清水文比古：役員·顧問職・社員など（CSLベーリング株式会社）

瀧正志：臨床研究（治験）（中外製薬株式会社，サノフィ株式会社，ノボ ノルディスク ファーマ株式会社，KMバイオロジクス株式会社）

文献

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