抄録
電離放射線感受性や細胞周期チェックポイント異常などを示す毛細血管拡張性運動失調症 (AT) に関連するATDC (ataxia telangiectasia group D complementing) 遺伝子は、ATグループD細胞の放射線感受性を相補することからクローニングされた。ATDCは様々な細胞系で異なる転写産物が検出されており、複雑な発現パターンを持つ。また、複数のがん細胞において過剰発現し、腫瘍の増殖関連遺伝子の転写調節に関与することも報告されている。ATDCタンパクにはDNA結合に機能するロイシンジッパーモチーフやジンクフィンガーモチーフなどが存在しているが、具体的な分子機能は明らかではない。我々はATDCタンパクの機能を明らかにするためにATDCの過剰発現または遺伝子ノックアウトからのアプローチを試みている。
ニワトリDT40細胞を用い、ヒトATDCを過剰発現させて放射線感受性に対する効果を調べたところ、 野生型細胞には影響がなかった一方で、ATMノックアウト細胞では放射線感受性が部分的に相補された。このことから、ATDCはATMの下流でDNA損傷応答に関与している可能性が考えられた。そこで、ATM欠損下でのDNA損傷修復に対するATDCの関与を調べるために、相同組換えレポーターであるSCneoを導入したAT患者由来のヒト繊維芽細胞にATDCを過剰発現させてその効果を解析した。その結果、ヒトAT細胞においてもDT40のATMノックアウト細胞で確認されたようなATDCによる放射線感受性の部分的な相補は見られたが、SCneoレポーターによる部位特異的切断の相同組換え頻度に関しては、ATDC過剰発現による有意な効果が見られなかった。このことから、ATDCは相同組換え修復には直接関与していないと考えられた。さらに、DT40細胞のATDC+/-細胞では明らかな細胞増殖の遅延が見られたことから、ATDCが細胞増殖に関与している可能性が示唆される。
