ヌクレオチド除去修復におけるDNA損傷認識の分子基盤

抄録

　生物のゲノムDNAはさまざまな内的・外的要因によって絶えず損傷を受けている。中でも放射線はDNA鎖切断に加え、主に活性酸素分子種の発生を介して種々の塩基損傷を間接的に引き起こす可能性がある。放射線発がんの抑制において、DNA鎖切断修復のみならず、除去修復経路も重要な役割を担っていると考えられる。
　ヌクレオチド除去修復（NER）は紫外線や化学物質による塩基損傷に加え、シクロデオキシプリンのような酸化損傷も対象とする重要なDNA修復経路である。C群色素性乾皮症の原因遺伝子産物であるXPCタンパク質は、ゲノム全体を対象とするNERにおいてDNA損傷の認識と修復反応の開始に必須の役割を果たしている。XPCは損傷塩基そのものではなく、正常な塩基対を形成できない遊離塩基と相互作用することで汎用的な損傷認識因子として機能する。その後、基本転写因子TFIIHがXPCとの相互作用を介してリクルートされ、そのサブユニットの一つであるXPDヘリカーゼがDNA鎖上を5'→3'方向に走査することにより、実際に損傷が存在するかどうかが最終的に確認される。
　我々はXPCがDNAの構造異常を認識して結合した時、仮にそこにNERの対象となるべき損傷が存在しない場合でも、そこから少し離れた場所に存在する損傷が認識されて修復されうることを見出している。このことは、ゲノム中で一本鎖状態を取りやすい配列部位や内因性のDNA損傷部位などにXPCが結合することにより、これを足場としてゲノム中の損傷の発生を常時監視する哨戒システムの存在をも示唆する。低線量放射線のNERに対する影響を含め、その生物学的意義について議論したい。