総説
全身性自己免疫疾患におけるSykの関与とその作用メカニズム
2012 年 35 巻 1 号 p. 56-61
詳細
2012 年 35 巻 1 号 p. 56-61
近年関節リウマチ（RA）や全身性エリテマトーデス（SLE）をはじめとした自己免疫疾患に対し，生物学的製剤の高い有効性が報告されている．一方で，低分子化合物は経口投与可能であり，また廉価となる期待などから注目を集めている．Sykは72 kDaのチロシンキナーゼで，B，T細胞，肥満細胞，マクロファージ，好中球，滑膜線維芽細胞などの免疫や炎症に関与する公汎な細胞に発現している．SykはBCR，TCR，FcR，インテグリンなどITAM領域を含む多鎖免疫レセプターのシグナル伝達において重要な役割を担う．近年，Syk阻害剤（fostamatinib）のRAをはじめとした，気管支喘息，特発性血小板減少性紫斑病などの自己免疫やアレルギー病態に対する有効性が報告され，SLEモデルマウスにおいても皮膚症状，腎障害の進展抑制効果がみられているが，その作用機序は依然不詳である．我々は，ヒト末梢血B細胞において，Sykを介したBCRシグナルは，TLR9，TRAF-6のoptimalな発現誘導に極めて重要で，結果として，効率的なCD40，TLR9シグナル伝達が齎されることを明らかにした．以上より，Sykは自己免疫疾患のB細胞依存性病態において重要な役割を担う可能性が示唆された．本編では，RAやSLEを中心に，自己免疫疾患に対するSyk阻害剤のin vitro，in vivoにおける効果について概説する．
