抄録
ホリスタチン関連タンパク質（FRP）は分泌タンパクであり，TGF-βスーパーファミリータンパクとの相互作用により臓器の分化形成に関わる．またFRPは関節リウマチの自己抗原であり，マウス実験関節炎の抑制あるいは促進作用，ラット実験心移植の生着改善作用などの報告もある．しかし，FRPは炎症の促進・抑制のいずれに働くものであるか一定せず，また分子レベルでの作用機序も不明であった．これまでの研究で，FRPがCD14と結合する知見が得られていたため，FRPがCD14とTLR4を介して自然免疫反応を惹起する可能性を検討した．ヒトFRPはヒト培養関節滑膜細胞のIL-6産生を促進し，マウスFRPはマウス線維芽細胞株のIL-6産生を促進した．マウス関節炎モデルでは，マウスFRPを高発現させたT細胞を移入すると関節炎は増悪した．さらに，これらFRPの作用には種特異性が存在することも示された．野生型マウス由来の脾細胞では，添加したマウスFRPの濃度依存性にIL-6産生が増加するのに対し，TLR4ノックアウトマウス由来の脾細胞では無反応であった．また，293細胞はCD14，MD2，TLR4を発現させた場合のみFRP濃度依存性にIL-8産生が増加した．さらに，FRPは，リポ多糖（LPS）と同様にTLR4シグナルのトレランスを誘導した．従って，免疫系におけるFRPの作用は，自然免疫系では炎症反応を促進し，この場合の受容体がCD14を介したTLR4であることが明らかとなった．
