抄録
【背景・目的】我々は，日本人原発性胆汁性肝硬変（PBC）の新規疾患感受性遺伝子としてTNFSF15（TL1A）を同定した．また，日本人PBC患者の血中・肝局所においてTL1Aの発現が上昇していること，肝局所におけるTL1A陽性細胞が胆管細胞，血管，クッパー細胞，浸潤単核球であることを明らかにした．今回，ヒト肝内胆管上皮細胞（HIBEC）におけるTL1A産生機構の解析をおこなった．【方法】HIBECを炎症性サイトカイン，TLRリガンドで刺激し，TL1A発現をELISAまたは定量PCRにより測定した．TL1A産生機構を各種阻害剤（MAPK阻害剤，TAPI-1，siRNA）を用いて検討した．【結果】HIBECにおいてTL1Aは恒常的に発現しており，可溶型TL1AはTL1A誘導因子として報告されているTNF-α，IL-1β，LPS刺激で増加しなかったが，polyI:C刺激により増加した．polyI:Cによる可溶型TL1A産生は，MAPK阻害剤（SB202190，PD98059）により阻害されなかったが，TAPI-1，MAVS siRNAにより阻害された．また，このTL1A産生機構は，PBC疾患感受性遺伝子で小胞体ストレス応答に関与するORMDL3非依存的であった．【結論】胆管上皮細胞における可溶型TL1A産生機構に，RIG-I/MDA-5経路を介したTL1AのEctodomain sheddingが関与していることが示唆された．このTL1A産生機構が，PBCの病態形成に関与して可能性が考えられた．
