二次性副甲状腺機能亢進症発症機序の新たな考え方: trade-off仮説の薬理学的検証ならびにFGF23/Klothoの関与

抄録

二次性副甲状腺機能亢進症（2HPT）の発症機序は，“腎機能が低下すると副甲状腺ホルモン（PTH）分泌が亢進し，尿中リン（P）排泄が増加することで高P血症の発症が回避されるものの，代謝性骨疾患の対価を支払う”とするtrade-off仮説で説明される．慢性腎不全ラットへのP吸着剤投与は，副甲状腺機能を低下させるとともに，骨の劣化も改善するため，改めてPの蓄積が2HPTの発症と病態の根幹をなすことが理解できる．また，透析患者へのシナカルセト塩酸塩（シナカルセト）投与により，PTH低下に付随して骨からのP動員が低下するため，血中Pは低下する．一方，保存期慢性腎臓病患者へのシナカルセト投与は，PTHの尿中P排泄促進作用を解除するため，血中Pを上昇させるとともに，著明な低カルシウム（Ca）血症をもたらす．すなわち，PTHは血中P上昇およびCa低下に抑制的に働いていることが確認できる．さらには，腎不全ラットへのfibroblast growth factor-23（FGF23）に対する中和抗体投与により，血中P，Ca，1,25(OH)₂ vitamin D₃［1,25(OH)₂D₃］の上昇ならびにPTH低下が認められる．すなわち，FGF23はPTHとともに尿中P排泄を促進させることで，腎不全末期まで血中Pを正常域に維持すると同時に，1,25(OH)₂D₃産生低下を介して，PTH分泌に対し促進的に作用していると考えられる．一方，腎不全ラットへFGF23中和抗体を長期投与した場合，骨組織改善が認められるものの，血管石灰化が促進し死亡数が増加する．したがって，腎機能低下時に上昇するFGF23は，代謝性骨疾患の対価を支払い，血管石灰化を抑制しているものと考えられる．これらに加えて，副甲状腺におけるCa受容体，1,25(OH)₂D₃受容体，FGF23受容体の発現低下や腎でのα-klotho発現低下も2HPTの発症・進展に寄与していると推定される．