総説
Skin rejuvenationにおけるピコ秒レーザーの活用方法―ナノ秒レーザーとの対比にて―
2024 年 45 巻 1 号 p. 46-53
詳細
2024 年 45 巻 1 号 p. 46-53
ピコ秒レーザーをskin rejuvenation目的で使用する場合には波長1,064 nmないし755 nmを用いる．それぞれにnon-fractional治療とfractionalレンズを用いたフラクショナル治療を選択することができる．高フルエンスほど効果が良いがdown timeを生じるため希望に合わせて組み合わせて加療する．くすみ等の色素増強した肌に対するrejuvenationの場合には，メラノサイトの活動性を抑制するナノ秒Nd:YAGレーザー（1,064 nm）によるトーニング治療が初期には有効である．色調の改善とともに肌質改善効果が表れる．色素の増強が改善した患者や，もともと，色白ながら，肌の張りが減少したような症例に対してはピコ秒レーザー治療を行うと効率の良いrejuvenation治療ができる．
Picosecond lasers operating at wavelengths of 755 nm or 1,064 nm have been employed for skin rejuvenation. Both non-fractional and fractional treatment options, utilizing a fractional lens, are available for customization in each skin rejuvenation therapy. While higher fluence levels yield superior effects, the presence of downtime necessitates a tailored combination of treatments based on the patient’s requirements. In cases involving the revitalization of dull skin with hyperpigmentation, early-stage effectiveness is observed through toning with a nanosecond Nd:YAG laser (1,064 nm). The rapid disappearance of pigmentation is directly proportional to its darkness. Picosecond laser treatment is recommended when the pigment tone has lightened, resulting in an efficient rejuvenation procedure.
2012年にピコ秒alexandriteレーザーが入れ墨除去レーザーとして登場して以降，同目的にて2014年からはピコ秒Nd:YAGレーザーが次々と開発販売されてきた．現在では入れ墨除去に加え，良性色素性疾患治療，肌質改善を目的としたrejuvenation治療に至るまで，応用範囲の広い治療器の一つとして定着している．一方，ナノ秒Nd:YAGレーザー（1,064 nm）も元来入れ墨治療器として使用される中，2008年に肝斑治療にも有用であることが発表され1)，にわかにクローズアップされた治療器である．Q-rubyレーザーやQ-alexandriteレーザーといったナノ秒レーザーと同様にrejuvenation効果もあわせ持っている．ただ，中空照射といった特殊な治療方法であるためフルエンスが不均一となりやすく，頻回照射で白斑が生じるなどの問題も抱えている2-4)．
本稿では，2015年に本邦に導入されたピコ秒発振のNd:YAGレーザー，パルス幅750ピコ秒，二波長532 nm/1,064 nm発振（enLIGHTen®, Cutera Inc.USA：2018年に厚生労働省に認可され，2020年5月より太田母斑治療・異所性蒙古斑について保険収載）を用い，そのrejuvenation効果を供覧し，2009年より使用を継続しているナノ秒レーザー（MedLite® C6, Cynosure, Inc. USA）によるトーニング治療と比較検討した．
尚，人に関する組織学的検討はヘルシン宣言を遵守したものであり，当施設の倫理委員会の承認を得たのちに行った．
生理的老化による皮膚の老化は表皮・真皮が薄くなり外的刺激に弱くなる菲薄化である．露光部においては，光老化による変化も加わりFig.1で示したように乾燥肌，しわ，皮膚の黄色化，日光黒子，肝斑，色素増強に伴う，いわゆる，くすみなどが生じる．つまり，角質層はturnoverが阻害され，肥厚し荒い肌理となり，天然保湿因子（natural moisturizing factors: NMF）減少で乾燥する．老化線維芽細胞が産生するMMP（Matrix metalloproteinase）の亢進により真皮成分は減少ししわが増加，変性弾性線維増加すると深いしわが形成される．さらに，光老化した線維芽細胞は種々のmelanogenesis関連等のサイトカインを放出し，色素細胞の活性化，表皮細胞の増大を誘導する．また，光老化で浸潤した肥満細胞もmelanogenesis関連サイトカインを放出するなど多彩なメカニズムでしわや肝斑5,6)，日光黒子（老人性色素斑）など7)を発症させる．抗血管新生因子（thrombospondin-1: TSP-1）発現低下と血管内皮細胞増殖因子（Vascular endothelial growth factor: VEGF）産生亢進が進行すると毛細血管は拡張し，糖化コラーゲン（黄色）が増加し皮膚は黄色化する8)．結果，光老化は皮膚の構造と機能を劣化させ，場合によっては美容皮膚科的問題を生じさせる現象となる．
Skin changes in intrinsic aging and photoaging
rejuvenationには表皮厚の復活，表皮突起（基底膜）の再建，線維芽細胞の若返りを図り細胞間物質（コラーゲン線維，エラスチン線維，プロテオグリカン，ヒアルロン酸等）を再生させ，血流が悪化した毛細血管に代わる血流の良い毛細血管の新生が必用である．そのために数多くの治療方法が考案されてきた．ケミカルピーリング，トレチノイン外用療法，IPL（intense pulsed light）治療，レーザー治療（CO2レーザーやErb:YAGレーザーによるskin resurfacing治療，ロングパルスダイレーザー治療，ロングパルスNd:YAGレーザー，ナノ秒レーザーによるトーニング治療，ピコ秒レーザーによるnon-fractional/fractional治療，ロングパルスレーザーによるablative/non-ablative fractional治療），RF fractional（pin type/microneedle bipolar RF）治療，high intensity focused ultrasound（HIFU）治療，ヒアルロン酸注入治療，多血小板療法（platelet-rich plasma: PRP）など多彩である．
ピコ秒fractionalレーザー治療器に関してはPicoSure（cynosure, USA），PicoWay（cyneron-candela, USA）など一部の機器についてしわに対する有効性が認められている（米国FDA）．
ナノ秒単位以下の短いパルス幅レーザー光はクロモフォアに吸収されると熱に変換される前に衝撃波が生じる．Anderson，Parishの選択的光熱分解（selective photothermolysis）理論9)に基づいた熱緩和時間（thermal relaxation time: TRT）がロングパルスからナノ秒パルスでの組織反応であるのに対し，ピコ秒パルスレーザーでは，応力緩和時間（stress relaxation time: SRT）が重要となる．SRT内の超短パルスレーザー光であればクロモフォア内に応力（衝撃波）が閉じ込められ，対象物のみ応力破壊される．SRT以上のパルス幅となればクロモフォア周囲組織も応力の影響を受ける．750ピコ秒パルスレーザーの応力はメラノソームのSRT（200～400 psec）より長いため，衝撃波が周囲組織にも影響を及ぼすと考えられるが，光音響的作用が主であるため周囲への光熱的損傷が著減する．532 m/1,064 nmのクロモフォアは，主に表皮や毛孔バルジ部に存在するメラノソームであり，血管内の酸化ヘモグロビンである．メラニンに対する吸光率が532 nmを100%換算とすると，1,064 nmでは9%と激減するため真皮へ衝撃波が伝わりやすくなる（Alexandriteレーザー755 nmの場合は29%）．また，フルエンスが高まれば532m/1,064 nmともに血管を破砕する．
さらに，Nd:YAGレーザーではholographic lens array，micro lens array（MLA），alexandriteレーザーにdiffractive lens（回析レンズ）arrayといったfractionalレンズを装着すると，より大きなピークパワー密度で生じるプラズマにより表皮・真皮内に空胞変性を生じる10)．
実臨床において，広範囲にわたる多数個の日光黒子（老人性色素斑）や顔全体に播種状に散在する後天性真皮メラノサイトーシス（acquired dermalmelanocytosis: ADM）を波長532 nmで照射治療後，照射部位のみならず，その周辺皮膚の肌理や張りの回復，色調の改善効果が治療後数か月にわたり認められる（Fig.2）．筆者が行った光老化皮膚への532 nm照射に関する基礎実験においては照射1か月後の比較（0.4 J/cm2と0.8 J/cm2）ではフルエンスが増加するほど真皮上層の線維芽細胞，膠原線維，毛細血管が増殖した所見が見られ，真皮の若返りが確認された11)（Fig.3）．照射部以外の周辺皮膚の改善についても新生線維芽細胞や新生毛細血管が寄与していると思われる．
532-nm irradiation for hyperpigmented skin with senile lentigines
a: Baseline. b: Immediately following 532 nm-irradiation. c: After 40 days. The area from which the crust resolved exhibited a whitish appearance. d: After 3.5 months. The skin has exhibited increased luminosity, and its texture has shown improvement.
Histological changes after 532-nm irradiation for photoaged skin.
通常，rejuvenation目的には，波長1,064 nm，750 psec，Nd:YAGレーザーが用いられる．高いフルエンスでは皮内出血を誘発する．照射方法には，①顔面皮膚表面にディスタンスゲージを軽く接触させ，常に移動させながら10 Hz，0.6～0.8 J/cm2，1,500ショットで照射し，その衝撃波で加療するnon-fractional治療法（皮内出血なし）（Fig.4）と，②fractionalレンズを装着し，高フルエンス0.7～09 J/cm2，2,000～3,000ショット程度を照射する方法（皮内出血あり）（Fig.5）や低フルエンス0.3～0.4 J/cm2，600～1,000ショットで照射するfractional治療法がある（皮内出血なし）．
Non-fractional picosecond laser therapy
a: Baseline. 58 years old, female. b: One month after the completion of 8 monthly treatments (1,064 nm,0.6 J/cm2). Fine pigmentation spots have lightened, and skin texture and tone have improved.
Fractional picosecond laser therapy
a: Baseline, 49 years old, female. b: Immediately after irradiation (1,064 nm, 0.6 J/cm2, 8 mm, 10 Hz, 1 pass). Intradermal hemorrhage was observed for 4-5 days. c: One month after the completion of 3 Treatments, 2.5 months apart. The skin exhibits rejuvenation with a noticeable whitening effect.
Tanghettiは755 nm，ピコ秒fractional治療におけるrejuvenation効果を報告，照射直後にlaser induced optical breakdown（LIOB）と言われるプラズマによる空胞変性が表皮真皮境界部や真皮内に生じ，表皮真皮境界部のLIOB内に変性赤血球が流入すると皮内出血として観察されるなど創傷治癒機転（出血）となる現象を報告した10)．1,064 nmを用いた治療においても同様な機序で真皮のrejuvenationが誘導されると思われる．皮内出血像は施術後数分で表れる．2～3か月ごとに計3回治療を1クールとして加療している．肌の肌理，張り，くすみの改善は著明である（Fig.5）．
non-fractional治療に関する組織学的研究において，光老化皮膚に対して2週間隔で6回の治療後，2週目（施術開始3か月）で行った検討では，フルエンスが増すほど，断裂していた膠原線維や膠原線維束が連続性のある線維へと変化，新生毛細血管の増加が観察され（Fig.6），fractional治療においては，1回処置後2か月目には真皮内においてもnon-fractional治療と同様な変化が見られるなど真皮の若返り効果が観察された（Fig.7）．また，光老化に加え，加齢に伴い菲薄化した表皮は肥厚し，表皮突起の再生傾向を認めた12)（Fig.7）．ピコ秒Nd:YAGレーザー1,064 nmによる膠原線維の再構成は反射型共焦点顕微鏡観察でも確認されている13)．Douglas等のピコ秒レーザーのレビューを見ると光老化皮膚治療に用いた755 nm，1,064 nmによるnon-fractional治療やfractional治療ともにrejuvenationに対し優れた治療法であるが，最適な結果を得るためにはnon-fractional/fractionalモードの双方を組み合わせるのが良いと結論づけている14)．
Non-fractional picosecond laser therapy and Azan-Mallory staining.
a: Baseline. In photoaged forearm flexures, the number of intradermal capillaries decreases, collagen fibers in the upper dermis become finer, and there is no continuity of collagen bundles. b: Histological findings after the completion of 6 treatments (1,064 nm, 0.9 J/cm2), 2 weeks apart. Biopsy taken at 2 weeks after final treatment. Regeneration of continuous collagen fibers and collagen bundles is observed in the dermis, accompanied by the regeneration of capillaries.
Fractional picosecond laser therapy (1,064 nm) and hematoxylin-eosin staining of intrinsic and photoaging skin
a: Baseline. Epidermal thinning is evident, accompanied by the presence of delicate collagen fibers and dilated collagen fibers and dilated capillaries in the upper dermis. Note the enlargement of collagen bundles in the deep dermis. b: Two months after one fractional picosecond laser treatment (1,064 nm, 0.5 J/cm2). Epidermal thickening and, regeneration of epidermal rete ridges are evident. Slight proliferation of collagen fibers in the upper dermis and distinct collagen bundles in the dermis are observed. Capillary dilations persists, with the emergence of new capillaries in the dermis.
ナノ秒発振の短パルスレーザー照射による組織反応はロングパルスレーザーと同様にAnderson，Parishの選択的光熱分解（selective photothermolysis）理論に基づいた熱緩和時間（thermal relaxation time: TRT）を念頭におき，フルエンスとパルス幅に留意しつつ目的に合わせ治療器を選択する．TRTは，ターゲットとなる組織にレーザー光が吸収され，熱に変換され組織温度が上昇する，この内部にこもった熱が50%減少する熱の半減期を示している．熱緩和時間より短い時間でのレーザー照射であればターゲット内に十分な熱の閉じ込めができ，目的物に強い熱障害を与える．その時間より長く照射すると，熱は周囲に拡散しターゲットは障害できないというものである．当然，TRT内の照射であっても必要以上に高フルエンスで治療を行えば，クロモフォアばかりでなく，周囲組織に強い熱影響を与えてしまう．
6～10 nsec，Nd:YAGレーザー，1,064 nmを用いた治療方法は，レーザートーニングと呼称されている．トップハット型ビームプロファイルを持つQ-Nd:YAGレーザー（MedLite® C6, Cynosure, Inc. USA）を用い，ディスタンスゲージを皮膚面より1～2 cm程度離す非接触中空照射を1～4週毎に出力（フルエンス）2～3 J/cm2程度でメラニン顆粒にIWP（immediately whitening）といった空胞変性を生じさせない程度のフルエンスで照射する施術法である1)（Fig.8）．古典的なガウシアン型ビームプロファイルを持つQ-Nd:YAGレーザーではビーム中心の衝撃波が強く組織障害が著明となり使用できない．作用機序については西村等の考察が参考となる15)．近年はディスタンスゲージを皮膚面に接触するように照射することができる安定した機器（StarWalker® MaQX, slovenia等）が使用でき，安全性がやや向上している．メラノソームに対するTRTは50 nsecなので，当初，パルス幅が6～10 nsecのNd:YAGレーザー，1,064 nmを用いたトーニング治療においてはメラノソームに対する障害のみという観測であった．電子顕微鏡的検討では，肝斑部の表皮細胞障害なくメラニン顆粒が減少し，メラノサイトの活動性低下しており16)，メラノサイト内には融解したメラノソームが認められている17)．しかしながら，不適切なフルエンスや頻回照射を行った症例では打ち抜き状白斑が発症するなどメラノサイトに対する光毒性の危険性もあり十分な注意が必要である18,19)．当院では556例中6名（1%）に白斑を認めており（未発表），上口唇では7回目，頬では10回以上で確認された．光老化した色素細胞ではナノ秒レーザーによる光毒性作用に対する忍容性が低いと考えられる．紫外線暴露歴の長い症例や光老化の進んだ症例に対しては少数回の治療にとどめることが大事である．
6 nsec, Nd:YAG laser toning (1,064 nm, 6 nsec)
a: Baseline. b: One week after 4 treatments (6 nsec,1,064 nm,3 J/cm2) one week apart. A lighter skin tone and enhanced skin texture are observed.
一方，ナノ秒レーザーによるrejuvenation効果はQ-rubyレーザー等による太田母斑等のあざ治療後，肌質が改善することなどから知られていた．Liu等はMouseを用いたin vivoでの検討で，レーザー光のパルス幅の違い，つまり，光熱的作用と光音響的作用の違いによって，再生する膠原線維の種類が異なることを報告している．ロングパルスレーザーによる光熱的作用では真皮の骨格となるI型膠原線維が増加し，nsec(Q）Nd:YAGレーザーのように光熱的作用に光音響効果が加わるとI型とIII型膠原線維（細胞の足場）の増生を認めたというものである20)．Goldberg等は光老化した7名の女性皮膚にQ-Nd:YAGレーザーを2パス照射し，施術前と3か月後の組織学的検討を行ったところ，真皮乳頭層に膠原線維の増加を軽度観察できたが，表皮に変化は認められなかったと報告している21)また，増生膠原線維はIPLと比較してもやや多く，増加した線維芽細胞からはプロコラーゲン1とヒートショックプロテイン70の分泌が確認されている22)．治療回数を重ねることで真皮内の膠原線維が増生すると思われるが，表皮内で破壊されたメラノソームを排出するため，表皮のturnoverが早まることでも真皮は刺激され，rejuvenation効果が助長される可能性もある．
ピークパワーの優る750ピコ秒パルスレーザーによる衝撃波はナノ秒よりも深層まで到達すると考えられ，ナノ秒レーザーよりrejuvenation効果は優れていると思われる．enLIGHTen®に限った知見となるが，fractional治療（皮内出血あり）＞fractional治療（出血なし）＞non-fractional治療の順でより少ない回数でrejuvenation効果が自覚される．6 nsec Nd:YAGレーザー，1,064 nmを使用するのは通常，くすみ，肝斑の治療に限定されているため，光老化皮膚改善のためのfirst choiceとして使用することはない．色調に対する効果はパルス幅が長いナノ秒レーザーの方がメラノサイトやメラノソームに対する作用が強くなり，より少ない回数で改善が図れる．美白効果に関し，ピコ秒Nd:YAGレーザーを使用する場合には，真皮内のrejuvenationが進み，真皮線維芽細胞，浸潤肥満細胞，拡張した毛細血管内皮より分泌されるmelanogenesisに関与する種々のサイトカイン低減により色白効果が誘導されると考えられる4)．つまり，ピコ秒レーザーはrejuvenation効果に優れており，治療回数が増えるにつれ美白効果が表れる．逆に，ナノ秒レーザーの場合には美白効果が主体となりrejuvenation効果は副次的に出現する効果といえる．
利益相反あり（1社より旅費年間5万円以上受領）
