原著
背部先天性色素性母斑に対するレーザー治療経験
2024 年 45 巻 2 号 p. 188-194
詳細
2024 年 45 巻 2 号 p. 188-194
先天性色素性母斑に対するレーザー治療としてロングパルスレーザーを用いて表皮剥離を施行した後にQスイッチルビーレーザーを照射する複合レーザー治療が報告されている．その考えに基づき，背部の大型で切除困難な症例に対して外科手技（切除と皮膚剥削術）とレーザー治療を一期的に行い，良好な経過を得た．皮膚剥削術の利点を生かすために早期に治療を開始しており，その結果，母斑面積の縮小と集団生活前の色調の改善が得られている．
Studies have reported on combined laser treatment for congenital pigmented nevus, wherein epidermal exfoliation is first performed with a long pulsed laser followed by irradiation with Q-switched ruby laser. Based on this technique, we administered simultaneous surgical procedures comprising excision and skin abrasion, and laser treatment in difficult-to-excise cases on back. The treatment must be initiated in the early stages to take advantage of the skin abration, which results in a reduction of the nevus area and improvement in the color tone before group living.
先天性色素細胞性母斑（Congenital melanocytic nevus: CMN）の治療では母斑細胞の切除が第一選択であるが，大きさや部位によっては切除が困難な場合もある．その際には組織拡張器を用いた皮膚縫縮や植皮術が選択される場合もあるが，治療時期や部位，母斑の面積によってはその選択も難しいことがある．その際には母斑細胞の減量を目的とした治療が中心となる．具体的には皮膚剥削術，レーザー治療，凍結療法などが挙げられる．治療の選択肢は幅広く，全ての施設で全ての治療方法を患者やその家族に提示することは難しく，それぞれの施設で多く経験されてきた方法が選択されることが多い．
CMNに対するレーザー治療は日本形成外科学会ガイドラインにおいて，推奨の強さと根拠としては2C（弱い推奨，弱い根拠）とされている1)．色素性母斑に対してレーザー照射が皮膚悪性腫瘍の発生に直接関与したという報告はないものの，他疾患での炭酸ガスレーザー照射後の悪性腫瘍発生の報告や2)，そもそも先天性色素性母斑の巨大なものでは悪性化の確率が低くないと報告されていることから3)治療の選択肢から外れることが多い．そもそも本邦ではレーザー治療は保険適応外であり，実際に照射を行う場合には治療費用の問題を含め，各種の問題を解決する必要がある．しかしながら，切除が困難な部位でも形態の変化を伴わずに治療を行えるという利点もあり，症例によっては大きな役割を果たすと考えている．
当院で切除困難例を経験するようになったのは2014年頃であり，自家培養表皮の保険適応前であった．1カ月健診を終えて外来を受診する患児やその家族に対して治療の候補として提案できたのは，可能な限りの母斑の切除，そして母斑細胞の減少を目的とした皮膚剥削術とレーザー治療であった．当院にはルビーレーザー（ザ．ルビーZ1®，株式会社ジェイメック）とロングパルスダイレーザー（Vbeam®，株式会社キャンデラ社）を保有しており，それらを使用して治療可能な照射方法を検討した．Konoら4)，Funayama5)らが報告したロングパルスレーザーによって表皮剥離後にQスイッチルビーレーザー（Q switched Ruby LASER: QSRL）を行うレーザー複合治療（Combined Laser Therapy: CLT）の報告をもとに，CMNに対するレーザー治療の保険適応外利用申請を行なった．審議の結果，外科手技（主に切除術）と同時にレーザー照射を行うという条件でレーザー使用の許可を得た．（倫理委員会承認番号28-371，未承認新規医療品等審査委員会承認番号2018-023）
レーザー照射について承認を得て以降，背部の症例を中心に積極的に治療を行った．外科手技としては可能な限り母斑を縫縮した．それ以外の部位にCLTの考えに基づき，表皮剥離後のQSRL照射を行った．外科的に剥離できる部位にはMossら6)の方法に従い，自然に剥離されるNatural cleavage planeでの皮膚剥削術を施行した．その後，剥削した部位に一期的にQSRLを照射した．母斑辺縁の皮膚剥削術を施行できない部位にはロングパルスレーザーで表皮剥離後にQSRLを照射した．
当科で経験した背部の症例を中心に，治療経過とともにCMNに対するレーザー治療の利点について検討する．
臨床所見で先天性色素性母斑と診断し，分割切除では完全切除が見込めない症例に対して外科治療と並行したレーザー治療についての説明を行い，保護者から同意が得られた場合に治療を行う．外科的な皮膚剥削術を行うため，Mossら6)の原著に従って可能な限り生後早期に手術予定を組めるよう，予防接種のスケジュールを含めて調整する．
2.2 手術手術は全身麻酔下に行う．母斑の中で切除が望ましい部位や縫縮可能な部位の検討を行う．母斑内に結節や凹凸が見られている部位は皮膚剥削術も困難になることが予想されるため切除術を施行する．また，背部の左右のどちらかに母斑が局在し，部分的に縫縮が望める症例ではその部分を中心に切除し縫合する．創治癒に配慮して縫合部位から約2 cmは温存し，その外周に残存する母斑に対して鋭匙を用いて皮膚剥削術を行う．Natural cleavage planeと思われる層に鋭匙が確実に入った場合にはそれ以上力を加えず用手的に皮膚を剥離する．母斑辺縁は剥離が困難となるため7)，それ以上の剥離は行わない（Fig.1b）．その後，2,000倍ボスミン生食ガーゼで止血後，剥離面にQSRLを出力6.0 J/cm2（照射形は対辺5 mmの六角形，以下同様）で一期的に照射する．また母斑の辺縁の皮膚が剥離できない場所には，CLTを施行した．
The time course of Case 1.
(a) CMN on the whole back
(b) With sharp curettage, the nevus was scraped from the center apart from suture line to the periphery of the nevus.
(c) Immediately After curette, the color remains in the dermis. QSRL was irradiated temporarily.
(d) 3 months after the first operation. Nevus was excised and CLT(PDL + Q S R L) was irradiated at second operation.
(e) 5 months after the first operation. Repigmentation is observed.
CLTを施行する際には，ルビーレーザーのみ使用する場合は河野4)らの報告をもとにノーマルモードルビーレーザー（Normal mode Ruby LASER: NMRL）出力20 J/cm2（照射形は対辺5 mmの六角形，以下同様）を照射後に生理食塩水ガーゼで表皮を剥離し，その後QSRLを出力7.0 J/cm2で2～3 pass照射した．ダイレーザーも使用可能な場合はFunayamaら5)の報告を元にPulsed dye laser（以下PDL）の各種設定を0.45 msec，6.0 J/cm2，Dynamic Cooling Deviceなし（照射径7 mm，以下同様）で照射した後にQSRLを出力6.0 J/cm2で照射した．
術後は出血や浸出液に伴う脱水や感染に注意しながら，抗生剤含有軟膏とモイスキンパット®を用いて創部の湿潤環境を保つよう管理した．また，疼痛対策としてある程度皮膚の上皮化が得られるまでは腹臥位で管理した．上皮化後，皮膚剥削術後の状態や追加切除する皮膚の緊張状態を外来で確認し，2回目以降の手術を計画した．切除は前回の切除線に沿って行い，皮膚剥削術後の色調の再発具合によって追加のレーザー照射を施行した．明らかな黒色病変が除去されている場合にはCLTは施行せず，QSRLを単独で照射した．
2018年1月から2019年12月までに当院を受診し，CLTの適応と判断し治療を開始した背部先天性色素性母斑の症例は4例であった．1例は初回手術後，培養表皮による治療を希望し，転院した．その後も当院で治療を継続した3例について提示する．
・症例1（Fig.1）
初診時1カ月，初回手術は2カ月時に施行した．母斑は背部全体に広がっており，正中部分には皮膚表面の凹凸や結節を認めた．また脊椎の突起部分も重なり皮膚剥削術が難しいと考えられるため，正中を中心に縦方向に皮膚切除を行った．縫合線から約2 cmずつ離した場所から鋭匙を用いて皮膚剥削術を行い，一期的にQSRLを出力6.0 J/cm2を照射した．手術時間の制限があり，母斑辺縁にはCLTは施行しなかった．術後20日で上皮化を認めた．その後，8カ月時に2回目の手術を施行した．黒色病変が残存していたため，背部正中の皮膚追加切除を行った後に，縫合部を除いて背部全体にCLT（PDL + QSRL）を施行した．3回目の手術は1歳4カ月に施行した．背部正中の皮膚追加切除に加え，背部全面にQSRLを出力8.0 J/cm2を施行した．術後6カ月，部分的に点状の母斑の残存を認めているが，全体の黒色の色調の明らかな再発はなく，瘢痕形成も認めていない．
・症例2（Fig.2）
The time course of Case 2.
(a) CMN on back to abdomen.
(b) First operation was performed. Nevus on abdomen was mainly excised. Curette was performed to the remaining nevus and irradiated with QSRL temporarily. CLT(NMRL + QSRL) was irradiated on peripheral part of nuvus where we could’t perform curette. 3 months after the first operation. Hypertrophic scar was observed after curettage. 3 months after the second operation. Postoperative wound dehiscence was observed. The black allowhead indicate the hyper torophic scar caused by dehisciation. 6 months after the final operation.
(e)-1 Nevus on abdomen was excised Completely.
(e)-2 No obvious repigmentation of nevus has been observed. Depigmentation is observed.
初回受診は生後20日，初回手術は3カ月時で施行した．背部から腹部にかけて広がる母斑を認め，腹部の母斑の縫縮を目標にして切除を行なった．縫合線から2 cmほど離した部位から鋭匙を用いて皮膚剥削術を施行し，一期的にQSRLを出力6.0 J/cm2を照射した．母斑辺縁にはCLT（NMRL + QSRL）を施行した．術後14日で上皮化が得られ，皮膚剥削施行部で軽度の肥厚性瘢痕を認めたが，経過とともに改善を認めた．その後，8ヵ月時に2回目の手術を施行した．前回の切除線に沿って母斑の追加切除を行い，それ以外の部位にQSRLを出力8.0 J/cm2を照射した．術後10日目に側腹部が創し開し，上皮化までに2か月を要した．創し開に伴って生じた瘢痕の成熟を待ち，2歳6カ月時に3回目の手術を施行した．残存した母斑とし開によって生じた瘢痕を含めて切除した．その他の部位にはQSRLを出力8.5 J/cm2を照射した．腹部の母斑は切除された．明らかな色調の再発はないが，部分的に色素脱失を認めている．
・症例3（Fig.3）
The time course of Case 3.
(a) CMN on back to abdomen.
(b) First operation was performed. Nevus on abdmen was mainly excised. CLT(PDL + QSRL) was irradiated on peripheral part of nevus where we could’t perform curette.
(c) 3 months after the first operation. Hypertrophic scar was observed after curettage.
(d) 3 months after the second operation.
(e) 6 months after the final operation. No obvious repigmentation of nevus has been observed.
初回受診時生後1か月，初回手術は3カ月時に施行した．背部から腹部からつながる母斑を，腹部側の縫縮を目標にして切除を開始し，縫合線から2 cmずつ離した部位で鋭匙を用いた皮膚剥削術を施行した．皮膚剥削術部位には一期的にQSRLを出力6.0 J/cm2を照射した．剥削できなかった辺縁はCLT（PDL + QSRL）を照射した．術後10日目で上皮化した．皮膚剥削部位に軽度肥厚性瘢痕を認めた．瘢痕部分の軽快を待って2回目の手術を7カ月時に施行した．残存した母斑切除とそれ以外にQSRLを出力8.0 J/cm2で照射した．3回目の手術は1歳4カ月時に残存部切除とそれ以外にQSRL 9.0 J/cm2照射を施行した．3回目手術から術後約1年，色調のむらはあるものの，明らかな再発は見られていない．
色素細胞性母斑はメラノサイトの増殖性病変であり，上皮メラノサイト由来と真皮や眼のぶどう膜，および中枢神経系など上皮以外に存在するメラノサイトに由来するものの2つに分けられる8)．また近年，色素細胞性母斑の発生初期にはいくつかのがん遺伝子の活性化の関与が判明しており，その変異はRAS-mitogen-activated protein kinase（MAPK）シグナル経路に集中して認められていることも明らかになってきた8)．
後天性色素性母斑が上皮メラノサイト由来であるのに対し，CMNは非上皮メラノサイト由来と考えられており，病変の首座は真皮内である8)．大きさによって小型（成人時の最大径1.5 cm未満），大型（成人時の最大径20 cm以上），その中間（1.5 cm～20 cm）に分類され，その中でも小型の母斑と中型〜大型の母斑では遺伝子変異の部位も異なり，別の性質を持っていると考えられる8)．中型〜大型の母斑では胎生早期に遺伝子変異（NRASコドン61）を獲得した神経堤由来の原基細胞が皮膚や神経系の様々な部位に遊走することで，それぞれ局所で増殖して広範囲な色素性母斑を引き起こす8)．
CMNのレーザー治療には通常QSRLが用いられていたが，レーザー光が表皮に遮断されて深部にまで到達しないという欠点があった9)．河野ら4)らが報告したQSRL照射前にNMRLを用いて表皮剥離を行うCLTは，基底層から表皮剥離することでQSRLをより効果的に照射することができると報告されている4)．王丸らは，河野ら4)が報告したCLTについて，複合型の真皮優勢型と真皮内型の組織型について良い適応となると報告しており9)，組織型が真皮内型であることが予想される大型のCMNに対しては良い適応であると考える．
今回，我々はCLTで用いられる表皮剥離の手段を①外科的に鋭匙を用いてnatural cleavage plane（個人差はあるが真皮浅層まで）まで剥離する方法と，②ロングパルスレーザーを用いて基底層までの剥離を行う方法の2通りで行なった．色調の変化は症例2，3の経過にあるように，①を施行した部位では初回手術で大きな色調の変化を得ることができた．②で照射した母斑の辺縁は，初回のCLT後に2回QSRL照射を追加してほぼ①を施行した部位と色調の差が目立たなくなるまで改善した．NMRLとPDLのどちらを用いるかについては，照射面積や予定手術時間，レーザーの他科での使用予定によって適宜照射方法を選択しているが，両者の術後経過に大きな差は感じていない．
瘢痕形成については，①の方法では個人差はあるものの真皮浅層での剥離になるため瘢痕拘縮の可能性が高くなると考えられた．しかし術後一時的に皮膚の硬結を認めるのみで，2回目の手術時に皮膚剥削術後の部位にレーザー照射を問題なく行うことができた．表皮剥離の方法には他にも水圧式ナイフや電動ダーマトームなどの器械を用いた方法10)や，炭酸ガスレーザー11)やEr:YAGレーザー12)を用いた報告があるが，これらの方法で剥離されるのは基底層やnatural cleavage planeなど生理的な部位とは異なるため，瘢痕の可能性は高くなると予想される．Takayaらは電動ダーマトームで皮膚剥削後の残存病変に炭酸ガスレーザーでさらにabrationを行い，その後に培養表皮を使用した症例を報告し，1回の治療で色調の改善は得られるものの瘢痕拘縮は必発としている11)．我々の方法では皮膚剥削面での軽度の瘢痕を認めたものの，いずれも軽度で，次回以降の手術も可能であった．今回経験した背部は比較的瘢痕のリスクが低い部位であり，手術部位によっては慎重に適応を考える必要があると思われる．
外科手技とレーザー治療の併用は，2009年Limらは中型の母斑に対して初回治療で切除とEr:YAGレーザーによるabrationを使用した症例について報告されている12)．1回の治療で母斑面積の縮小と色調の変化が得られ，合併症も認めなかったと報告されている．我々は部分的にも縫縮が望めるのであれば母斑面積の縮小を目的に，縫縮が望めない場合でも皮膚に結節病変などを認めている場合には積極的に切除を行っている．Bauerらは乳幼児期の皮膚の弾力性の高さや創傷治癒能力の高さ，外科治療への耐用性などから，3歳までに可能な限り早期に切除をした方が良いと述べており13)，我々も学童期以降に切除を行うよりも広く切除可能であると考えている．症例2，3では腹部側の母斑が3回で縫縮可能であり，部分的にでも縫縮できることは整容面からも母斑からの悪性腫瘍の発生の抑制のためにも効果的であると考える．しかし，我々は症例2において2回目の切除時に創し開を経験している．縫合線とレーザー照射部が近接したことが原因であると考えており，縫合部辺縁にレーザー照射を行う場合には十分に距離を離して照射するように注意している．初回手術では切除，皮膚剥削術，レーザー照射を全て行うため，手術時間も長時間になる．手術時の患児の負担を少なくするためにも手術人員を増やすなど，施設ごとに工夫する必要がある．
治療開始の時期については，Mossら6)の方法に従って皮膚剥削術を行う場合には，原著の通り可能な限り早期に始めるのが良いと考えている．自験例では6カ月までは可能であった．時期を過ぎてしまった場合でもCLTを行うことで剥離することはできるため，治療を開始することは可能である．しかし，初回手術で辺縁の残存病変にCLTを施行しなかった症例1と施行した症例2，3を比較すると，初回手術でCLTを施行した方が色調の改善が得られている印象がある．症例1と症例2，3でCLTを行なった時期の差は約6カ月であったが，ロングパルスレーザーを用いて表皮剥離を行う場合でも可能な限り早期に行うのがよいのではないかと考えている．
その一方で，Polubothuらは小児期の最終的なCMNの色調は遺伝的に決定されており，正常な肌の色と遺伝性色素表現型に関連するという報告している14)．患児自身の皮膚色が明るい場合は母斑の色調も薄くなりやすい傾向にあり，幼少期に皮膚剥削術を受けたとしても再色素化し，最終的な色調は変わらないとしている．色調が薄くなるものに対して治療介入することで瘢痕を残すというリスクについても述べており，早期の治療介入が本当に正しいことなのかも検討が必要になる．しかし我々の治療経験上では，自然経過で劇的な色調の変化を認めた症例の経験はまだない．患児の整容的な問題から生じる精神面への影響を配慮すると，集団生活前に色調を改善するために治療を開始することには意味があると考えている．
CMNの治療は再生医療の進歩や解明された遺伝子変異に基づく治療の可能性など，今後も新たな治療方法が開発されることが予想される．その中でレーザー治療の利点を明確にする必要があると考えている．我々はCLTによって瘢痕を残さずに母斑細胞を減量することが重要と考える．巨大なCMNの明確な治療が確立していない中で，レーザー治療によって得られる効果を具体的に提示しながら，治療方法を選択していきたいと考えている．
切除困難な巨大なCMNに対するレーザー治療の有用性について述べた．河野ら4)，Funayamaら5)が報告したCLTは皮膚剥削術後の創面への応用も可能であり，瘢痕形成のリスクも少なく母斑細胞の減少を効果的に行うことができた．また，早期からの治療を行うことで集団生活前には色調の改善が得られており，治療の重要な役割を果たすと考えられる．
なし
この論文の概要は2018年第27回日本形成外科学会基礎学術集会（於東京），2019年第40回日本レーザー医学会（於浜松），2021年第42回日本レーザー医学会（於東京）にて発表した．
