進行がん患者における生物学的予後スコア Biological Prognostic Score 2版，3版の開発と予測精度の前向き検証─Palliative Prognostic Indexとの比較─

Abstract

【目的】進行がん患者の生物学的予後スコアBiological Prognostic Score（BPS）2版，3版を開発し，予測精度を確かめた．【方法】がん治療を終了または差し控えた進行がん患者で血液検査値，performance status（PS），臨床症状，年齢，性別，がん種を変数とするパラメトリック生存時間解析を行い，BPS2，BPS3を開発した．次に，前向きにBPS2，BPS3とPalliative Prognostic Index（PPI）の精度を比較検証した．【結果】開発群589例よりBPS2，BPS3を開発した．前者はコリンエステラーゼ，血中尿素窒素，白血球数から算出し，後者はBPS2，ECOG PS，浮腫から算出した． 検証群206例で3週，6週生存予測の全体正診率は，BPS2，BPS3がPPIより有意に優れていた．【結論】BPS2，BPS3の有用性が示唆された．

緒言

日本の一般人や緩和ケア病棟で死別したがん遺族において，生命予後が6カ月または1〜2カ月と見込まれる場合に，生命予後について医師との話し合いを望む人は少なくない¹⁾．

生命予後の予測は患者と家族の目標や優先事項の決定，治療選択における意思決定などと関連するため，緩和ケア医は生命予後の予測に熟練する必要がある²⁾．

2015年にわれわれは，血液検査値のみから算出できる生物学的予後スコア Biological Prognostic Score （BPS）³⁾を開発した．BPSはPalliative Prognostic Index （PPI）⁴⁾と同等以上の予測精度が示唆されるが，検査項目に総鉄結合能 total iron-binding capacity （TIBC）を含み，日常診療では運用が難しい．

Krishnanらの進行がん患者の生命予後予測のレビュー⁵⁾によると，予後予測モデルに含まれる予後因子には，医師による臨床的予後予測，遠隔転移，腫瘍の原発部位，血液検査値，臨床症状，performance status （PS）があるが，そのうち血液検査値，臨床症状，PSの割合が大きい．

今回われわれは，1）TIBCを含まず，日常診療で運用しやすい予後予測モデルとして生物学的予後スコア2版 Biological Prognostic Score version 2 （BPS2）を開発した．さらに，2）BPS2の予測精度を高めるために，BPS2を補完する因子を臨床症状，PSを含む変数から探索し，BPS2と補完因子から成る生物学的予後スコア3版 Biological Prognostic Score version 3 （BPS3）を開発した．そして，3）BPS2，BPS3の予測精度を前向きに検証し，比較対象として，BPSの検証研究³⁾と同じPPIを選択した．

方法

開発群にて後ろ向き研究を行い，BPS2，BPS3を開発した．

その後，検証群にて前向き研究を行い，BPS2，BPS3の予測精度をPPIと比較しながら検証した．

紙幅の都合により，BPS2の検証結果のうち，必要不可欠なデータのみを記載した．

1 対象

（1）適格基準

2011年10月から2014年9月に長野市民病院で緩和ケアチームが介入し，同院または他院で死亡した20歳以上の進行がん患者のうち，積極的がん治療を終了または差し控えており，本研究への同意が得られた例を適格例（開発群）とした．進行がんの定義は，局所進行または遠隔転移のために根治的治療が不可能な患者とした．

次に，2014年11月から2016年7月に長野市民病院で緩和ケアチームが介入した患者および愛和病院で緩和ケア病棟に入院した患者のうち，開発群と同じ基準を満たす例を適格例（検証群）とした．

（2）除外基準

以下の患者を除外した．1）原発性・転移性脳脊髄腫瘍，2）化学療法・ホルモン療法を導入予定または継続中，または手術療法・放射線療法・化学療法の実施からの経過期間が28日未満，または低侵襲治療（ラジオ波焼灼療法，肝動脈塞栓療法，内視鏡的胆道ドレナージなど）の実施からの経過期間が10日未満，3）透析療法を導入予定または継続中であった場合．

2 データ収集

血液検査は，主治医が臨床的必要性を認めた場合にのみ実施された．対象となりうる血液検査が2回以上実施された患者では，初回のみを対象とした．

対象となった血液検査を実施した日に，緩和ケア医が年齢，性別，がん種，血液検査値，PS，臨床症状を調査した．血液検査は，ヘモグロビン量，白血球数 white blood cell count（WBC），好中球比率，リンパ球比率，好中球／リンパ球比，C反応性蛋白，アルブミン，コリンエステラーゼ（cholinesterase: ChE），乳酸デヒドロゲナーゼ，血中尿素窒素（blood urea nitrogen: BUN），クレアチニン，カリウム，推算糸球体濾過量を調査した．PSは，Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status （ECOG PS）⁶⁾，Karnofsky Performance Status⁷⁾，Palliative Performance Status⁸⁾を評価し，臨床症状は，食欲不振（あり／なし），経口摂取量（著明に減少／中程度減少／正常），浮腫（あり／なし），安静時・体動時呼吸困難（あり／なし），せん妄（あり／なし），修正英国医学研究評議会（modified British Medical Research Council: mMRC）息切れ質問票⁹⁾を評価した．経口摂取量，浮腫，安静時呼吸困難，せん妄の評価は，PPIに準じた．これらの26個の変数を解析対象とした．

対象となった血液検査の実施から死亡までの期間を生存期間と定義した．

3 統計解析

（1）開発群

データ解析と予後予測式の作成を共同研究者である統計専門家に委託し，上記の26個の変数を独立変数，死亡を従属変数として解析を行った．

その際，Cox比例ハザードモデルを用いるべきか，あるいはパラメトリックモデルを用いるべきか，以下の事項に留意し検討した．

1）前者は比例ハザード仮定の成立を要し，後者は生存時間データに対する特定の確率分布（指数分布など）の仮定の成立を要する^10〜12)．

2）確率分布の仮定が成立する場合は，後者は精度の高い推定になるとされ，正しいモデルを確信できるなら，前者よりも後者を使うことが推奨される^10,11)．主に以下の点において，後者は前者より優れる^10,11,13)．

a）前者は実際の生存時間でなく死亡した順序のデータを用いるが，後者は実際の生存時間のデータを用いる．

b）前者は階段状の生存率曲線を経験的に推定することしかできないが，後者は滑らかな理論的生存率曲線（本研究の予測生存率曲線と予測生存率表）を直接的に推定することができる．

c）前者はデータが存在しない時間の生存率を外挿によって求めることが不可能であるが，後者は可能である．

d）前者は部分尤度関数を用いるが，後者は全尤度関数を用いる．部分尤度関数は真の尤度関数でなく基準ハザード関数を無視するが，全尤度関数は厳密な最尤法であり全体の尤度関数を対象とする．

3）モデルの適合度において，後者は前者と同等か，または前者より良好という報告が散見される^14,15)．

4）Palliative Prognostic （PaP） Scoreの開発において，終末期がん患者のカプラン・マイヤー生存率曲線と指数分布モデル生存率曲線との適合が示されており¹⁶⁾，本研究の観察データも指数分布と適合する可能性がある．

検討の結果，パラメトリック指数分布モデルを用いて予後スコアの開発を目指し，確率分布が成立しない場合はCox比例ハザードモデルを検討することとした．

まず，前進的変数増減法（stepwise forward selection method）による変数選択を行い，予後スコアのモデル候補を複数求めた．次に，開発モデルと観察データの適合度を検定するために，尤度比検定によって回帰とDeviance（Lack Of Fit）を検定し，擬似寄与率，対数尤度，AICを求め^17〜20)，予測生存率曲線を作成した．さらに，それぞれのモデルの適合度と変数の臨床的意義や使いやすさを総合的に吟味し，最良のモデルを決定し，BPS2，BPS3の予後予測式および予測生存率表を作成した．

最後に，1週，3週，6週，9週生存予測におけるBPS2，BPS3の予測能を，受信者動作特性（Receiver operating characteristic: ROC）解析とROC曲線下面積 （area under the curve: AUC），および感度，特異度，陽性的中率，陰性的中率，全体正診率を用いて評価し，カットオフ値を選定した．

統計解析にはJMP 10.0.2を使用した．

（2）検証群

BPS2とBPS3の因子，すなわち開発群の解析結果を踏まえて選択された血液検査項目，PS，臨床症状を調査し，同時にPPIの因子，すなわちPalliative Performance Status，経口摂取量，浮腫，安静時呼吸困難，せん妄を調査した．

次に，1週，3週，6週，9週生存予測におけるBPS2，BPS3の予測能と，3週，6週生存予測におけるPPIの予測能を，ROC解析とAUC，および感度，特異度，陽性的中率，陰性的中率，全体正診率を用いて比較した．AUCの比較にはDeLong検定を，全体正診率の比較にはマクネマー検定を使用した．

最後に，BPS3のカプラン・マイヤー生存率曲線を作成し，ログランク検定を用いて検証した．

PPIのカットオフ値はPPI開発者の設定と同一とし，3週生存予測では6点を，6週生存予測では4点を用いた．

統計解析にはJMP 11.2.1，Excel for Mac 2011 v14.4.7，XLSTAT 2014.6を使用した．

（3）必要例数の設定

予後予測の予測誤差（±10％）に基づく必要例数と，多変量解析の場合の変数の個数（本研究では独立変数の候補が5個以内，従属変数が1個）に基づく必要例数をもとに，開発群も検証群も100例以上あれば信頼性の高い予後スコアを開発し，それを検証することができると考えた．

4 倫理的配慮

本研究は「ヘルシンキ宣言」，「疫学研究に関する倫理指針」に沿って計画，実施され，データ収集施設と長野市民病院倫理委員会，愛和病院倫理委員会の承認を受けた．患者に研究内容，個人情報保護などについて院内掲示などで周知し，口頭にて説明し同意を得た場合に対象とした．意識障害等のために患者の同意能力が低下している場合は，家族等の代理人の同意を得た場合に対象とした．

また患者に無理な侵襲を加えないことに配慮し，採血は主治医が臨床的必要性を認めた場合のみ行い，主治医が指示した検査に本研究に必要な項目が含まれていないときは残余検体を用いた．

結果

1 対象

開発群と検証群のフローダイアグラムを図1に示す．開発群，検証群とも，全例で死亡時期を確認することができ，開発群589例，検証群206例を解析対象とした．

図1 対象患者のフローダイアグラム

開発群と検証群の患者背景を表1に示す．

表1 患者背景

開発群の評価施設は長野市民病院（一般病棟）のみであり，死亡施設は長野市民病院，愛和病院（緩和ケア病棟），新生病院（緩和ケア病棟）で97％を占めた．検証群の評価施設は長野市民病院と愛和病院のみであり，死亡施設は長野市民病院，愛和病院，新生病院で97％を占めた．

開発群と検証群の比較において，5項目で有意差が認められた（評価施設はp<0.001，死亡施設はp=0.043，ECOG PSはp<0.001，経口摂取量はp=0.002，生存期間はp<0.001）．

2 生物学的予後スコア2版 （BPS2）および3版 （BPS3）の開発

尤度比検定の回帰はp<0.001，Deviance（Lack Of Fit）はp=0.268−0.969，擬似寄与率=0.3199−0.3961であり（付録表1），予測生存率曲線と観察データから求めたカプラン・マイヤー生存率曲線との比較結果（付録図1）と併せて，指数分布モデルは観察データと適合すると判断された．そして，適合度の検定結果（付録表1）と変数の臨床的意義や使いやすさを総合的に吟味し，BPS2の最良モデルの変数としてChE, BUN, WBCを選択し，BPS3の最良モデルの変数としてBPS2，ECOG PS（0-1/2/3/4の4段階，スコアは0/1/2/3点），浮腫（なし／ありの2段階，スコアは0/1点）を選択した．それら以外の血液検査項目，PS，臨床症状，年齢，性別，がん種は有用な変数でなく，選択されなかった．

以下の予後予測式が作成された．

　・BPS2=42−0.04×ChE+0.22×BUN+0.0005×WBC

　　ハザードスコア（瞬間死亡率）：　λ=exp（0.1×BPS2−8.4）

　　t日後の生存率：S（t）=exp（−λ×t）

　・BPS3=−18+0.74×BPS2+3.2×PS+3.9×浮腫

　　ハザードスコア（瞬間死亡率）：　λ=exp（0.1×BPS3−6）

　　t日後の生存率：S（t）=exp（−λ×t）

これらの式にChE，BUN，WBCの数値とECOGPS，浮腫の該当スコアを代入し，BPS2値，BPS3値が求められた．例えばChE=64 U/L，BUN=57 mg/dL，WBC=11000/μL，ECOG PS=4（3点），浮腫=あり（1点）の場合，BPS2値は約57.5点，BPS3値は約38点となった．そして予測したい生存期間tを入力することによって，任意のBPS2値，BPS3値における任意の期間後の予測生存率を算出することが可能となった．例えばBPS3値=38点の場合，7日生存率=46％，10日生存率=33％，14日生存率=21％，21日生存率=9％，30日生存率=4％と予測された．

さらに同式より，BPS3値が5〜50の場合の7〜120日後の予測生存率を求め，予測生存率表を作成した（表2）．

表2 BPS3の予測生存率表

ChE，BUN，WBCの測定法は開発群，検証群とも同一であり，ChEはJSCC標準化対応法（p-ヒドロキシベンゾイルコリン基質法），BUNはウレアーゼGLDH・UV法を使用した．

3 ROC解析

BPS2，BPS3，PPIのAUCを表3に示す．

表3 BPS2，BPS3，PPIの予測精度

1週，3週，6週，9週生存予測のAUCは，開発群でBPS2=0.81-0.88，BPS3=0.85-0.91，検証群でBPS2=0.81-0.83，BPS3=0.85-0.88であった．開発群のすべての期間の生存予測と，検証群の3週，6週，9週生存予測において，BPS3はBPS2よりも優れていた（開発群はp≤0.008，検証群はp≤0.049）．検証群において，3週生存予測のAUCはBPS3=0.85，PPI=0.81であり（p=0.057），6週生存予測のAUCはBPS3=0.87，PPI=0.81であった（p=0.012）．

4 全体正診率

BPS2，BPS3，PPIのカットオフ値ごとの全体正診率を表3に示す．

1週，3週，6週，9週生存予測のためのBPS2のカットオフ値として50.3，48，44.6，41.5を，BPS3のカットオフ値として28，25，21.2，18.2を選定した．全体正診率は，開発群でBPS2=71.0-86.8％，BPS3=76.6-86.6％，検証群でBPS2=73.3-82.0％，BPS3=79.1-84.5％であった．開発群の9週生存予測と，検証群の6週生存予測において，BPS3はBPS2より優れていた（それぞれp=0.002，p=0.036）．検証群において，3週生存予測の全体正診率はBPS2=78.2％，BPS3=79.1％，PPI=69.9％，BPS2対PPIのp=0.019，BPS3対PPIのp=0.010であり，6週生存予測の全体正診率はBPS2=73.3％，BPS3=79.1％，PPI=64.6％，BPS2対PPIのp=0.049，BPS3対PPIのp<0.001であった．3週生存予測ではBPS2とBPS3が，6週生存予測ではBPS3が優れていた．

5 カプラン・マイヤー生存率曲線

検証群におけるBPS3の予測予後群別のカプラン・マイヤー生存率曲線を図2に示す．

BPS3は対象を6群，すなわちA群（BPS3≤13），B群（13<BPS3≤20），C群（20<BPS3≤23），D群（23<BPS3≤28），E群（28<BPS3≤33），F群（BPS3>33）に区別することができた（p≤0.048）．

A〜F群の生存期間中央値は105日，47日，28日，22日，10日，5日であり，30日生存率は100.0％，66％，46％，30％，19％，3.7％であった．

考察

今回われわれは，BPSの改良版としてBPS2，BPS3を開発した．

両者はパラメトリック生存時間解析モデルであり，Cox比例ハザードモデルと同等以上の予測精度が期待できる．

BPS2ではTIBCの代わりにWBCが選択されたため，日常診療での運用のしやすさと客観的指標のみを用いることを両立した予後予測ツールとなった．また本研究の結果より，BPS2はPPIと同等以上の予測精度を有する可能性が示唆された．

BPS3はBPS2にECOG PS，浮腫を加えたモデルであり，主観的指標を含む．BPS3の主観的指標は最大13.5点，客観的指標は最大約60点であり，主観的指標はスコアの約18％を占める．客観性を重視した予測ツールとして知られるObjective Prognostic Score（OPS）²¹⁾の主観的指標は最大3点，客観的指標は最大5点であり，主観的指標はスコアの約38％を占める．したがって，BPS3の主観的指標の比重は，OPSのそれより低い．BPS3はBPS2よりも客観性が低下したものの，本研究で比較した3つの予測ツールの中で最も高い予測精度を有する可能性が示唆された．しかしBPS3はECOG PSと浮腫を含み，評価者によってPSのスコアが異なる場合²²⁾や浮腫の評価に差が出る場合があり，注意を要する．また，がん発症の前から寝たきりであった患者ではPSが脆弱性の指標となりにくく，予後を悲観的に予測する恐れがある．

BPS2とBPS3は，カットオフ値を用いる予測（表3，図2）も，カットオフ値を用いない予測（表2）も可能であり，PPIはカットオフ値を用いる予測のみ可能である．カットオフ値によって対象を2〜3群に分ける予測は簡便で実施しやすいが，各スコアでの個別的な予測は難しい．例えばPPI値が6.5の症例と15の症例は同じ予後が予測される．カットオフ値を用いない場合，BPS2値，BPS3値に対して任意の期間後の予測生存率を計算し，個々のスコアに対応した予測を行うことができる．これは，パラメトリックモデルがCox比例ハザードモデルよりも便利な点である．予測生存率表を予め用意しておけば，四則演算のみで比較的簡便に予測が可能である （表2）．

図2 BPS3のカプラン・マイヤー生存率曲線（検証群）

本研究には以下のリミテーションがある．

1）開発群と検証群が地域の3施設でほぼ占められており，極めて限定的な検証である．

2）開発群を用いた内的妥当性検証を行っていないため，モデルの過剰適合を防ぐ作業が不十分である．

3）開発群と患者背景が異なる可能性が高い集団での検証は行ったが，開発群と類似した集団での妥当性検証は行っていない．

4）主観的指標から成るPPIとの比較しか行っておらず，客観的指標の比重が高いOPSなどとの比較を行っていない．

結論

進行がん患者の予後予測において，BPSより運用しやすく客観的指標のみから成るBPS2と，BPS2より客観的指標の比重は低下するが予測精度が高いBPS3を開発し，それらの有用性が示唆された．

本研究は少施設での開発と検証であるなど，課題を有する．

今後，多施設での妥当性の検証が求められる．

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