【目的】ヒドロモルフォン持続皮下投与法によるタイトレーション（以下，本法）の有効性と安全性を検討した．【方法】2020年2月から2021年10月まで，中等度から高度のがん疼痛に対して本法を適応した症例を後方視的に解析した．【結果】計37例中，オピオイド・ナイーブは1例（2.7%）．タイトレーション開始時，完了時のヒドロモルフォン投与量は各1.92 mg/日，2.40 mg/日（いずれも中央値），3日以内のタイトレーション完了は33例（89%）．著効（Numerical Rating Scale ［NRS］≥66%改善）は33例（89%），有効（NRS≥33%改善）は3例（8.1%），無効（NRS<33%改善）は1例（2.7%）であった．有害事象は眠気が3例（8.1%），血圧低下が1例（2.7%）であった．【考察】本法は簡便かつ安全で，中程度から高度のがん疼痛に迅速かつ効果的な鎮痛が得られた．
Background: The efficacy and safety of continuous subcutaneous injection (CSCI) of hydromorphone hydrochloride (HM) for titration of moderate to severe cancer pain have yet to be evaluated. Methods: We retrospectively analyzed the patients underwent CSCI of HM from Feb. 2020 to Oct. 2021 in Kitano Hospital, Osaka, Japan. The concentration of HM was 0.20 mg/ml to 1.0 mg/ml in saline depending on the patient. Haloperidol was added to a concentration of 0.5 mg/ml for a total of 10 ml. CSCI was performed using a portable small syringe driver. The dose was titrated between 0.05 ml/h and 1.0 ml/h to achieve adequate relief of pain without unacceptable side effects. Results: A total of 37 patients including 1 opioid-naive patient were examined. The median dose of HM at the initiation and completion of titration was 1.92 and 2.40 mg/day, respectively. The median time to titration completion was 2 days. Titration completion rate within 3 days was observed in 33 patients (89%). Remarkable effect to pain (at least 66% improvement in numerical rating scale [NRS]) was observed in 33 patients (89%), efficacy (33 to 66% improvement in NRS) in 3 patients (8.1%), and inefficacy in 1 patient (2.7%). Adverse events included Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade 2 drowsiness in 3 patients (8.1%) and Grade 2 hypotension in 1 patient (2.7%), both of which improved with reduction or discontinuation of HM. Conclusion: CSCI of HM was simple and safe, and produced rapid and effective pain control for moderate to severe cancer pain.
オピオイド鎮痛薬の持続皮下投与は古くから行われており，その安全性や有用性は確立している1–4）．持続静脈投与と比べて侵襲が少なく，安全で簡便な投与経路であり，経口投与できない場合のみならず，迅速な至適用量調整（タイトレーション）が必要な場合にもよい適応となる5）．ヒドロモルフォンは中等度から高度のがん疼痛への適応が推奨されるモルヒネ誘導体であり5），海外では1926年から使用され，本邦では経口剤としては2017年，注射剤としては2018年に上市された．ヒドロモルフォンは，モルヒネやオキシコドンと比較して鎮痛効果の違いはほとんどないとされるものの6），本邦においては持続皮下投与法で投与可能な一日あたりのオピオイド力価が最も高い薬剤である．そのためヒドロモルフォンの持続皮下投与によるタイトレーション（以下，本法）は，中等度から高度のがん疼痛を迅速かつ安全に緩和することが期待される．しかしながら，われわれが調べ得た限りでは，がん疼痛のオピオイド・タイトレーションに持続投与法を用いた研究は英文を含めて報告されておらず，エビデンスが不足している5）．本研究では本法を適応した自験例について後方視的に解析し，有効性と安全性について検討したので報告する．
当院でヒドロモルフォン塩酸塩注（ナルベイン注®；第一三共，以下，HM注）を導入した2020年2月から2021年10月までの期間に，HM注を使用した連続79例について，電子カルテよりデータを抽出し後方視的に検討した．Numerical Rating Scale（0=痛みなし，10=患者が想像できる範囲で最も強い痛みとする11段階の疼痛強度評価，以下，NRS）1から3を軽度疼痛，4から6を中等度疼痛，7以上を高度疼痛と設定して5），中等度から高度のがん疼痛に対し本法を適応した症例を適格とした．一方で，経口オピオイドが既に導入され疼痛コントロールが得られているが，病状が進行し内服が不可能となったことを理由に持続皮下投与に変更した非経口症例（41例）については，タイトレーションを目的としていないことから不適格，また疼痛が軽度に限られた症例（1例）は不適格とした．
以下に，本研究期間における当科での本法プロトコールを記述する．原則として，HM注の開始用量は先行オピオイド投与量と同等量とした．HM注は症例により0.20 mg/mlから1.0 mg/mlの濃度として，さらに悪心の予防目的にハロペリドールを0.5 mg/mlの濃度となるように生理食塩水に溶解し合計10 mlとした．小型シリンジポンプを用いて持続皮下投与を行い，初回投与速度は0.20 ml/hとして，その後は適宜評価を行い，最小流量の0.05 ml/hから，最大流量は皮下硬結を避けるため1.0 ml/h7）として調整した．1回の増減量は0.05 ml/hもしくは0.10 ml/hずつとし，レスキュー・ドースは1時間量を1時間以上空けて投与した．留置針は24 Gのプラスチックカニューレを使用し，手術瘢痕がある部位は避けて胸腹部の皮下に留置した．意識障害（せん妄を含む）や呼吸抑制，経口摂取不能，消化管通過障害，本法の拒否，使用薬剤にアレルギー歴のある患者では施行しなかった．腎機能障害（eGFR<30 ml/min）のある患者では有害事象に十分注意しつつ投与したものの，プロトコールに変更は加えなかった．本法の施行により，Support Team Assessment Schedule日本語版（STAS-J）8）の疼痛評価スコアが1（時折の，または断続的な単一の痛みで，患者が今以上の治療を必要としない痛み）となった時点でタイトレーション完了と判断した．完了後はHM徐放錠へ1 : 5の換算比で移行し，悪心や嘔吐の副作用がなければ制吐剤は投与しなかった．
本研究の主要評価項目は3日以内のタイトレーション完了率，副次評価項目は著効率，有害事象発現率とした．疼痛強度の評価についてはNRSを優先し，治療前後評価でNRSが66%以上改善した場合を「著効」，NRSが33%以上改善した場合を「有効」，NRSが33%未満の変化であった場合を「無効」として判定した．NRSは一日の平均値を採用した．NRSでの回答が困難な場合は，Pain Assessment in Advanced Dementia（PAINAD）9）で代用し，1から3を軽度疼痛，4から6を中等度疼痛，7以上を高度疼痛として，治療前後評価で66%以上改善した場合を「著効」，33%以上改善した場合を「有効」，33%未満の変化であった場合を「無効」として判定した．タイトレーション完了までの時間は日数で記録した．有害事象についてはCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）version 5.010）におけるGrade 2以上の事象を，タイトレーションの開始から完了後3日までの期間に生じたものに限って抽出し，腎機能によりサブグループ解析した．以上の評価と記録は担当看護師および医師によって通常業務の範疇で行われ，評価時間や回数は指定しなかった．モルヒネ経口剤から各オピオイド製剤への換算比は以下の通りとした：HM注（25 : 1），HM徐放錠（5 : 1），オキシコドン経口剤（3 : 2），フェンタニル経皮吸収型製剤（フェンタニル放出量mg/日，100 : 1），トラマドール経口剤（1 : 5）．
統計解析はJMP Statistical Program, version 16（SAS Inc., Cary, NC, US）を用いて行った．統計法は，独立性検定にχ2検定，Fisher直接確率計算法，またはWilcoxon順位和検定を使用した．有意水準は，両側検定で5%とした．
各患者・家族はヘルシンキ宣言に則ったインフォームド・コンセントが実施されており，本研究は公益財団法人田附興風会医学研究所北野病院の倫理委員会の承認（No. 2112001）のもとに行った．
計37例が適格と判断された．表1に患者背景を示す．Palliative Performance Index（PPI）11）の中央値は3.5で，PPI 4未満の症例が27例（73%），PPI 6以上の症例が7例（19%）含まれていた．NRSの中央値は8であり，7以上の高度な疼痛を有する症例が33例（89%）含まれていた．NRS評価が得られずPAINADで評価した症例は2例（5.4%）であった．疼痛のSTAS-J評価は33例（89%）でスコア4であった．神経障害性疼痛と判断された症例は19例（51%）であった．STAS-Jスコア3以上の呼吸困難を伴ったのは7例（19%）であった．弱オピオイドを含めたオピオイド使用は36例で認められ，オピオイド・ナイーブ症例は1例（2.7%）であり，定期オピオイド処方量の中央値は経口モルヒネ換算量として22.5 mg/日であった．本法の適応理由は他の強オピオイドでの鎮痛不良（29例），ヒドロモルフォン経口剤での鎮痛不良（2例），弱オピオイドでの鎮痛不良（5例），オピオイド・ナイーブだが早急な鎮痛が必要（1例）であった．ヒドロモルフォン以外のオピオイド鎮痛薬ならびに6例で併用していたアセトアミノフェンとNSAIDsは，タイトレーション期間は中止した．一方，鎮痛補助薬のプレガバリン（8例）とミロガバリン（1例）については用量を変更せずに投与を継続した．腎機能についてはeGFR 30 ml/min/1.73 m2以下の症例が2例（5.4%）で血液透析が1例で施行されていた．肝機能は全例でChild-Pugh分類Aであった．
表2にタイトレーション結果を示す．HM注投与量の中央値はタイトレーション開始時が1.92 mg/日，完了時が2.40 mg/日であり，増加量は0.64 mg/日となった（p<0.0001，いずれも中央値）．タイトレーション開始から完了までの期間は中央値2日（四分位範囲1～3日）であり，33例（89%）で3日以内にタイトレーションを完遂した（図1）．完了時のNRS中央値は1で，タイトレーション開始前より有意に低下した（図2）（p<0.0001）．疼痛緩和効果判定には，NRSを32例（86%）で，PAINADを5例（14%）で使用し，著効が33例（89%），有効が3例（8.1%）で，無効が1例（2.7%）であった．有害事象はGrade 2の眠気が3例（8.1%），Grade 2の血圧低下が1例（2.7%）で認められ，眠気の3例はヒドロモルフォンの減量で改善し，血圧低下例はHM注の中止で改善した．眠気の3例中2例（5.4%）ではタイトレーション完了後，経口剤へ変更後に眠気が増強した．有害事象を腎機能によりサブグループ解析した．有害事象はいずれもeGFR>60 ml/min/1.73 m2の症例で発生していたが，統計学的な有意差は認められなかった（表2）（p=0.11）．タイトレーション中に投与したハロペリドールについて以下に記載する；すでに制吐薬を使用していた1例を除く36例（97%）でハロペリドールを投与した．投与開始時に設定した1日の持続投与量は2.40 mg/day，タイトレーション最終日に設定された1日持続投与量は2.78（2.40–4.14）mg/day，タイトレーション期間中のハロペリドールの総投与量は3.80（2.45–7.65）mgであった（いずれも中央値，かっこ内は四分位範囲）．
非著効例（4例）の背景因子，タイトレーション結果，有害事象について表3に記述する．いずれもタイトレーション開始前NRSが8以上で神経障害性疼痛を伴っていた．骨転移痛と呼吸困難が各2例で認められた．1例ではタイトレーション早期にGrade 2の眠気が生じ，HM注投与量は1.20 mg/日を上限とせざるを得なかった．
本研究において3日以内のタイトレーション完了率，および疼痛著効率は89%であった．本研究の症例群は9割程度で月単位以上の予後が期待でき，NRS 7以上かつSTAS-Jスコア4の高度疼痛を有していた．有害事象はCTCAE Grade 2より重篤なものは認められず，安全性において信頼のおける結果であった．すなわち本法は，高度のがん疼痛に対して迅速かつ効果的に鎮痛効果が得られ，安全に内服投与に移行できる可能性が示された．
われわれが調べた限りでは，ヒドロモルフォンを使用したタイトレーションの研究や，がん疼痛のオピオイド・タイトレーションに持続投与法を使用した研究は報告されていない．一方で，モルヒネを使用したタイトレーションは，いくつかの報告がある12–14）．経口投与によるタイトレーションでは，速放性経口モルヒネを4時間ごとに投与し，最小推奨用量から，許容できない副作用を伴わない最適な鎮痛効果が得られるまで増量する12,13）．経静脈投与によるタイトレーションとしては，鎮痛が得られるか傾眠が出現するまで10分ごとにモルヒネ1.5 mgをボーラス投与する方法が報告されている14）．これらの欧州臨床腫瘍学会（ESMO）ガイドライン2）で推奨される速放性製剤の経口投与法よりも，持続皮下投与法のほうがオピオイドの血中濃度は迅速に安定する．経静脈ボーラス投与法と比較しても，持続皮下投与法は皮下の吸収速度に上限があるため，急激な血中濃度の上昇はなく安全性が高い．また，持続皮下投与法に必要な輸液ポンプは小型で，血管確保や維持輸液の必要もなく，在宅診療でも施行しやすい．持続皮下投与法の欠点は，投与量に限界があり流量が0.9 ml/hを超えると皮下硬結をきたしやすくなる点であるが7,15），ヒドロモルフォンは持続皮下投与で投与可能なオピオイド力価一日量が本邦では最も高い薬剤であり，通常1本のルートで必要量の投与が可能である．また本研究においては，穿刺部の皮膚トラブルは認められなかった．腎障害時におけるモルヒネの副作用増強16）や，モルヒネよりも皮下刺激性が小さく硬結をきたしにくい点7）を考慮すると，持続皮下投与によるオピオイド・タイトレーション薬としてはヒドロモルフォンが有利である．
ヒドロモルフォンは注射剤から経口剤への換算比が確立してはおらず，これまでの研究によれば1 : 2～5の広い範囲で報告されている17,18）．これら換算比の研究においては，ヒドロモルフォンは経静脈投与されており，投与法が本法とは異なる点に留意されるべきである．本研究では，タイトレーション完了後に1 : 5の比率で注射剤から経口剤に変更したが，3日以内にヒドロモルフォンの増量を要する症例は認められず，2例でCTCEA Grade 2の眠気が現れヒドロモルフォンの減量を要した．そのため，持続皮下投与から経口剤へ移行する場合の換算比は基本的に1 : 5でよいと考えるが，ヒドロモルフォンは生物学的利用率が10–65%と個体差が大きい薬剤であり19），比較的多量の注射用量から変更する際には，鎮痛効果と副作用を慎重にモニタリングすべきである17）．タイトレーション完了から数日内の早期退院が求められるような状況では，安全域を考慮して，より小さい換算比を選択しておく必要があるだろう．
非著効例は全例で神経障害性疼痛を有し，骨転移を伴う症例も50%認められた．そのような症例において数日間のタイトレーションを行っても著効しない場合にはオピオイド抵抗性の難治性疼痛と判断し，N-methyl-D-aspartate（NMDA）受容体拮抗作用を有するメサドン20）やケタミン21）の使用，神経ブロックの適応等について早急に検討すべきと考えられる．
オピオイド鎮痛薬による悪心・嘔吐はおよそ40%にみられるといわれ，その治療としては抗ドパミン作用薬が推奨されている22）．そのため，ハロペリドールを混注して持続投与する方法が広く用いられてきた3）．本研究では，ほぼ全例にハロペリドールを混注して使用しており，悪心・嘔吐の頻度を低減させたことが考えられる．すなわち，本研究の結果はヒドロモルフォン単独の作用によるものではないことに注意が必要である．ヒドロモルフォンの副作用はモルヒネと同等とされているが，一方で，鎮静，悪心，嘔吐についてはヒドロモルフォンの方が少ないとも報告される17）．ヒドロモルフォンの硬膜外もしくは静脈投与による悪心・嘔吐の頻度は9%と報告されており17），従来考えられていたオピオイド鎮痛薬での頻度より低い可能性がある．また，本研究ではオピオイド・ナイーブ症例が少なく，悪心・嘔吐への耐性形成が得られていた可能性がある．本法においてハロペリドールの混注が必須であるか，今後検討していく必要がある．
本研究では，腎機能障害の程度と有害事象発生に統計学的に有意な関連は認められなかった．ヒドロモルフォンは代謝物の活性が弱く，遺伝的多様性や薬物相互作用，腎障害による影響を受けにくいとされている．しかしヒドロモルフォンの代謝物であるhydromorphone-3-glucuronideの神経興奮作用は，モルヒネの代謝物であるmorphine-3-glucuronideより2.5倍強く23），腎機能障害がある患者にヒドロモルフォンを使用する場合には，神経毒性の評価を十分に行うように推奨されている24,25）．腎機能障害を有する場合には，少量のヒドロモルフォン投与でもせん妄などの神経障害を呈することが臨床的にも報告されており，適応は慎重に検討すべきである26）．本研究ではせん妄の発生を認めなかったが，混注したハロペリドールが症状を不鮮明にさせ診断に至らなかった可能性は否定できない．
本研究の限界としては，以下が挙げられる．対照群を設定しない後方視的研究であったため，症状評価やタイトレーション・プロトコールの進行に若干の不統一性があり，本法の真の効果について評価できなかった．経口摂取が困難であるなど，全身状態が悪い患者を除外しており，選択バイアスが存在した．ヒドロモルフォンにハロペリドールを混注しており，本研究の結果はヒドロモルフォン単独の作用によるものではなかった．タイトレーション完了の判断については医療者評価としてSTAS-Jを用いており，疼痛評価が患者評価から乖離した可能性は否定できなかった．そのため，疼痛強度は患者評価としてNRS評価を優先し効果判定（著効・有効・無効）に用いた．しかしながら，NRSで表現できない一部の患者では，医療者評価のPAINADで代用せざるを得なかった．
現在，本法の疼痛緩和効果を検証するための前向き臨床試験を計画中である．
ヒドロモルフォンを使用した持続皮下投与タイトレーション法は簡便かつ安全な方法であり，中程度から高度のがん疼痛に対し迅速かつ効果的な鎮痛作用が得られた．本研究は後ろ向き観察研究であるため，前向き介入試験によって，より慎重に検証されるべきである．
すべての著者の申告すべき利益相反はなし
坂口，梶山は，等しく研究の構想・デザイン，研究データの収集・分析，解釈，原稿の起草に貢献した．三宅，片山は，研究データの収集，分析，解釈ならびに原稿の重要な知的内容に関わる批判的な推敲に貢献した．すべての著者は投稿論文ならびに出版原稿の最終承認，および研究の説明責任に同意した．
