【目的】 Target-mediated drug disposition (TMDD)を示すdipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)阻害薬リナグリプチン(LNG)の生理学的薬物速度論(PBPK)モデル解析から、DPP-4の体内分布およびDPP-4介在性の腎再吸収メカニズムが推定された1)。同種同効薬のシタグリプチン(STG)もまたTMDDを示すが、STGはLNGよりもDPP-4との親和性が低いためLNGと比較して尿中未変化体排泄率の非線形性は見えにくい2)。STGのTMDDを解析することで薬効としてのDPP-4阻害率を説明可能とするモデルを構築することを目的とした。 【方法】 LNGのPBPK-CGNM解析で得られた可溶型および膜貫通型DPP-4の発現量と、DPP-4介在性の腎再吸収クリアランスを取り入れたSTGのPBPKモデルを構築した。TMDDを精細に再現するために、STGとDPP-4との結合 (kon)および解離速度定数 (koff)を用いて記述した。クラスターガウスニュートン法(CGNM)を用いて STG静注または経口投与後の血漿中濃度推移2),3)、経口投与時の尿および糞中の未変化体排泄量4)、DPP-4阻害率のデータ2)に対するフィッティングから多数の未知パラメータを同時に推定した。 【結果・考察】 CGNMにより、STG血漿中濃度推移の非線形性とDPP-4阻害率を概ね説明可能なパラメータの組み合わせが多数得られた。高投与量側での血漿中濃度推移とDPP-4阻害率の再現性は良好であった。一方、低投与量側での再現性は不十分であったことから、CGNM解析における参照値として用いたSTGの固有パラメータ (in vitroのkon, koff等)の変動域を考慮する必要があると考えられた。 【結論】 LNGの解析で得られたDPP-4の体内における静的および動的分布の知見を基にしたPBPKモデルにより、STGの臨床データを概ね再現できた。DPP-4阻害から連なる各種薬効(GLP-1,GIPの動態ならびに血糖値)を 再現可能な薬力学モデルの構築を進めている。 【参考文献】 1)Nakamura R et al., in preparation; 2)Herman GA et al., Clin Pharmacol Ther., 78:675-88,2005; 3)Bergman A et al., Biopharm Drug Dispos., 28:315-33,2007; 4)Vincent SH et al., Drug Metab Dispos., 35:533-8, 2007
