日本呼吸ケア・リハビリテーション学会誌
Online ISSN : 2189-4760
Print ISSN : 1881-7319
ISSN-L : 1881-7319
シンポジウム
間質性肺疾患：治療の変遷
冨岡 洋海
著者情報
キーワード: 間質性肺疾患, 特発性肺線維症, 抗線維化薬, ステロイド
ジャーナル フリー HTML

2023 年 32 巻 1 号 p. 1-7

詳細
PDFをダウンロード (956K)
メタデータをダウンロード RIS形式

(EndNote、Reference Manager、ProCite、RefWorksとの互換性あり)

BIB TEX形式

(BibDesk、LaTeXとの互換性あり)

テキスト
メタデータのダウンロード方法
発行機関連絡先
要旨

間質性肺疾患の治療に関しては，特発性間質性肺炎の中でも最も難治性で予後不良な特発性肺線維症（IPF）に対する治療の変遷を理解することが重要である．はじめてのIPF国際診療指針である2000年のガイドラインでは，経験的に行われてきたステロイドと免疫抑制剤の併用療法が暫定的に推奨されていたが，その後，その有効性は否定され，安定期にはむしろ有害であるとされ，2015年のガイドラインでは，「使用しないことを強く推奨」となった．代わりに2つの抗線維化薬（ピルフェニドン，ニンテダニブ）が推奨となり，呼吸機能の低下抑制効果から，IPFの予後改善が報告されている．さらに，IPF以外の間質性肺疾患の中にも，IPFと同様に進行性の線維化をきたすフェノタイプがあり，抗線維化薬の有効性が報告された．今後，細胞性／炎症性病態と線維化性病態に応じた治療戦略について，エビデンスの蓄積が望まれる．

はじめに

間質性肺疾患には，特発性間質性肺炎，膠原病をはじめとする自己免疫性のもの，塵肺や過敏性肺炎などの職業環境性のもの，放射線肺炎や薬剤性肺炎などの医原性のものなど，200以上の疾患が含まれる．特発性間質性肺炎は，原因不明の間質性肺炎の総称であり，その中でも，特発性肺線維症（idiopathic pulmonary fibrosis; IPF）は最も頻度が高く，最も治療に難渋する疾患である1）．間質性肺疾患の治療に関しては，このIPFに対する治療の変遷を理解することが重要である．

IPF治療の変遷

IPFの治療に関する国際ガイドラインは，2000年2），2011年3），2015年4）と改訂されてきた．わが国の診断と治療の手引きもこれに準ずる形で改訂を重ねてきた経緯がある5）．

まず，2000年のガイドライン2）では，エビデンスにも乏しく，経験的に行われていたステロイドと免疫抑制剤の併用療法が暫定的に推奨されていた．しかし，その後，後方視的検討ではあるが，ステロイドとシクロホスファミドをはじめとする免疫抑制薬併用療法はIPFの予後を変えなかった，という報告6,7）や，ステロイド，ミコフェノール酸モフェチル，タクロリムスなどの併用による強力な免疫抑制・抗炎症治療が行われる肺移植治療において，IPF患者の片肺移植後の残存肺（native lung）における線維化の進行8）をみても，その効果は否定的であった．IPFにステロイドが有効であったとする報告は，その中にステロイドに対する治療反応性が良好なIPF以外の特発性間質性肺炎が含まれていた疾患概念の変遷を考慮する必要がある．近藤らは，IPFとの鑑別が問題となる線維性非特異性間質性肺炎（fibrotic NSIP）について，同じ抗炎症治療に対する治療反応性の違いを報告している9）．

2000年のガイドライン発表2）のあと，IPF治療において，抗酸化作用を有するN-アセチルシステイン（N-acetylcysteine; NAC）が注目を集めた．グルタチオンとこれに関連する酸化還元酵素は，肺における主要な抗酸化機構であり，IPFでは肺胞領域のグルタチオン減少が認められ，その病態にオキシダントによる肺胞上皮障害の関与が想定されている．NACはグルタチオン合成の前駆体であり，抗酸化作用を有する．2005年に発表されたIFIGENIA study10）では，NAC投与群とプラセボ群に分け，当時のIPFガイドライン推奨治療であったステロイドと免疫抑制薬に併用した試験が行われた．NAC投与群で肺活量（VC），肺拡散能（DLco）の低下が有意に抑制されるという結果が示された．しかし，2012年，軽症から中等症のIPF患者を対象に，NAC＋プレドニゾロン＋アザチオプリン群，NAC単独群，プラセボ群の3群を比較するPANTHER試験11）が報告され，死亡や入院といったアウトカムについて，併用療法はむしろ有害であるという結果が示され，2015年のIPF治療ガイドライン4）では，「使用しないことを強く推奨」とされるに至った．NAC単独療法の検討も行われたが，努力性肺活量（FVC）の経時的変化量も，プラセボ群と有意差は認められず，NAC群で心臓イベントが有意に多い結果であった12）．

わが国では，NACの経口剤はなく，吸入去痰剤（ムコフィリン®）として使用されてきた経緯があり，抗酸化作用が期待される肺局所へのdrug deliveryの利点からもNAC吸入療法が検討された．2015年のガイドライン4）でも引用されている著者らの検討では，NAC群と対照群との比較で，6分間歩行試験中のSpO2最低値，血清KL-6値，高分解能CT（HRCT）すりガラス様陰影スコアの各変化量について有意差を認めた13）．さらに，早期IPFを対象としたNAC単独吸入療法の無作為化比較試験が行われ，層別解析において，FVC，DLcoが低下しはじめたstageのIPFに対する有効性が示唆された14）．

2011年のガイドライン3）から2015年のガイドライン4）にかけて，いくつかのnegative studyを経て，2つの抗線維化薬，ニンテダニブとピルフェニドンが条件付きで推奨され，以後，今日までIPFの標準的治療として世界中で使用されている（表1）．

表1 特発性肺線維症（IPF）国際ガイドラインにおける治療推奨3,4）

2011年ガイドライン3）2015年ガイドライン4）
抗凝固療法（ワルファリン）使用しないことを条件付き推奨使用しないことを強く推奨
PSL＋アザチオプリン＋NAC使用しないことを条件付き推奨使用しないことを強く推奨
選択的ERA（アンブリセンタン）記述なし使用しないことを強く推奨
イマチニブ，単標的TKI記述なし使用しないことを強く推奨
ニンテダニブ，複数標的TKI記述なし使用を条件付き推奨
ピルフェニドン使用しないことを条件付き推奨使用を条件付き推奨
非選択的ERA（マシテンタン，ボセンタン）使用しないことを強く推奨使用しないことを条件付き推奨
PDE5阻害薬（シルデナフィル）記述なし使用しないことを条件付き推奨
NAC単剤治療使用しないことを条件付き推奨使用しないことを条件付き推奨
制酸薬治療使用を条件付き推奨使用を条件付き推奨

PSL：プレドニゾロン，NAC：N-アセチルシステイン，ERA：エンドセリン受容体拮抗薬，

TKI：チロシンキナーゼ阻害剤，PDE5：ホスホジエステラーゼ5

ピルフェニドンの作用機序としては，線維芽細胞のコラーゲン産生抑制や線維化にかかわるトランスフォーミング増殖因子（TGF）-βや血小板由来増殖因子（PDGF）といったサイトカイン発現抑制が報告されている．ピルフェニドンは，米国で開発されたピリドン誘導体経口薬であるが，わが国が世界に先駆けて臨床応用を試みてきた歴史がある．第2相試験15）に続いて，VCの変化量を主要評価項目とし，低用量投与群も含めた3群間での第III相試験16）が実施され，高用量，低用量投与群とも，プラセボ群と比較し，VC低下を約半分に抑制した．また，VCの10％以上低下，または死亡を無増悪生存期間とした副次的評価項目においても，ピルフェニドンはプラセボに比べ有意に延長を認めた．この結果，わが国では世界に先駆けて，2008年に薬価収載され，その後，欧米でCAPACITY試験17），ASCEND試験18）が行われ，2011年欧州で，2014年に米国で承認が得られている．

もうひとつの抗線維化薬ニンテダニブは，PDGF，線維芽細胞増殖因子（FGF），血管内皮増殖因子（VEGF）の3つの増殖因子に対するチロシンキナーゼ阻害楽であり，TOMORROW試験19）に続いて，INPULSIS試験20）が行われ，FVCの年間減少量を約半分に抑制し，有効性が証明された．また，急性増悪の発症を有意に抑制する効果も報告されている21）．

これら，抗線維化薬のエビデンスは，臨床試験の患者選択基準から，％FVC，％DLcoなど，軽症から中等症の患者におけるものであったが，INPULSIS試験20）の延長試験，INPULSIS-ON22）においては，肺機能のより低下した状態でエントリーされる症例も評価され，％FVC 50％以下の進行例においても，FVC低下抑制効果が報告された．

このようなIPFの治療の変遷の背景には，IPFの病態仮説のパラダイムシフトがある．従来，ステロイドをはじめとする抗炎症治療の根拠として考えられていた「慢性炎症によって肺の線維化が起こる」という概念から，「繰り返す肺胞上皮細胞の障害によって，特定の素因をもった宿主では，その修復過程で異常な線維化が起こる」とする概念への転換がある23,24）．現在のIPF治療戦略は，肺胞上皮障害を制御し，線維芽細胞の増殖を修正し，細胞外基質の吸収を促すことが提案されている．

IPFの治療目標と予後

2013年に発表された特発性間質性肺炎の国際ガイドライン25）における，疾患の経過（disease behavior）に基づく分類と管理を表2に示す5,25）．IPFは，疾患の経過として，治療にもかかわらず，進行性，非可逆性であるため，その治療目標は疾患進行の抑制とされている．2つの抗線維化薬は，FVC低下を抑制する効果が確認されており，この治療目標を達成した薬剤である．このFVCの経時的低下はIPFにおける重要な予後予測因子であり，当然予後の改善にも良い影響が期待される．ピルフェニドン，ニンテダニブの各臨床試験データから，ワイブル分布によって推定平均余命を算出した検討では，ともに有意な延長効果が報告されている26,27）．さらに，より実臨床に近いオーストラリア28），ヨーロッパ29），ドイツ30）の各レジストリーによる検討でも，抗線維化薬によって生存期間の有意な延長，予後改善が報告されている．

表2 疾患の経過（disease behavior）に対応した臨床分類と戦略5,25）

臨床的病気の経過治療の目標モニタリングの方法
可逆性あり＆self-limited
（例：RB-ILD）		可能性のある原因除去疾患の寛解を確認するため短期間（3～6月）
可逆性あるが悪化のリスクあり
（例：NSIPの一部，DIP，COP）		初期の反応性をみて，有効な長期治療を行う治療反応性確認のため短期間観察．
効果が持続するか確認するため長期間観察
病気は持続するも安定
（例：NSIPの一部）		状態の維持臨床経過を評価するため長期間観察
進行性，安定化する可能性があるが非可逆性
（例：f-NSIPの一部）		安定化臨床経過を評価するため長期間観察
治療にもかかわらず，進行性，非可逆性
（例：IPF，f-NSIPの一部）		進行を遅くする臨床経過を評価するため，移植あるいは
緩和の要否を評価するため長期間観察

IPF: Idiopathic pulmonary fibrosis　特発性肺線維症

NSIP: Non-specific interstitial pneumonia　非特異性間質性肺炎

f-NSIP: fibrotic NSIP

COP: Cryptogenic organizing pneumonia　特発性器質化肺炎

DIP: Desquamative interstitial pneumonia　剥離性間質性肺炎

RB-ILD: Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease　呼吸細気管支炎関連性間質性肺炎

IPFにおける抗線維化薬治療の現状と課題

2017年，欧州5カ国，290人の呼吸器医アンケート調査で，IPF患者における抗線維化薬治療導入率が報告された31）．英国では，治療対象をFVC 80％未満に限定するという医療政策の背景もあり，IPFの確定診断を受けた患者の約40％は抗線維化薬治療を受けておらず，特に軽症例において治療導入率が低い結果であった．各国で行われている IPFを対象としたレジストリーにおける抗線維化薬治療導入率を見てみると，45－70％の導入率であった（図1）．

図1 特発性肺線維症（IPF）レジストリーにおける抗線維化薬治療導入率

著者らは，2019年，わが国のIPF患者および医師を対象とした初めてのアンケート調査を行った32）．医師117名の受け持つ2,268名のIPF患者に対する抗線維化薬治療実施率は40％で，先の欧州からの報告よりも低い傾向であった．特に，軽症例では治療実施率は低く，厚生労働省特定疾患重症度Iでは15％にとどまっていた（図2）32,33）．このアンケート調査では，軽症のIPF患者に対し，抗線維化薬を処方せず，経過観察を行う理由を医師に尋ねている．担当医の回答として，「安定している」「治療費が高い」「肺機能が良い」「症状が少ない」などの回答が多い結果であった32）．

図2 厚生労働省特定疾患認定基準重症度別にみた特発性肺線維症（IPF）患者の抗線維化薬治療導入率（文献32，33）より）

IPFのような慢性進行性の疾患においては，早期治療介入が重要であり，生存期間の延長につながることが期待される．早期治療介入の意義として，わが国のIPFの死因として最も多い急性増悪のリスクの減少，肺移植実施率の上昇，肺癌発症率低下の可能性，呼吸リハビリテーションや生活の質（QOL）にも意義があると考えられる34）．しかし，現状では，特に軽症のIPF患者には，抗線維化薬治療が十分行われておらず，今後の課題である．

抗線維化薬の適応拡大

間質性肺疾患の一部には，進行性の肺の線維化，呼吸器症状の悪化，呼吸機能の低下，健康関連QOLの低下，早期死亡などといった，難治性の一群が見られる．このようなフェノタイプを「進行性線維化を伴う間質性肺疾患（Progressive fibrosing interstitial lung diseases: PF-ILD）」と称することが提案されている35,36）．IPFは典型的なPF-ILDであるが，これらは，背景疾患の病因は異なるものの，進行性の線維化に関連する共通の病態が推測される．このようなフェノタイプに対し，抗線維化薬ニンテダニブの無作為化比較試験，INBUILD試験37）が行われた．本試験では，表3に示す進行性の基準が用いられ，対象となった663例の内訳では，過敏性肺炎が173例で最も多く，ついで，自己免疫性間質性肺疾患170例（関節リウマチが89例と最多で，ついで全身性強皮症49例，混合性結合組織病19例など），特発性NSIP 125例，分類不能型間質性肺疾患114例の順であった．その結果，全体集団で，FVC年間減少率を半分以下に有意に抑制し，また，co-primary 評価集団として，CTでUIPパターンがみられる群では，より大きな抑制効果が認められた37）．PF-ILDにおける抗線維化薬の有効性が認められたことから，その管理についてのアルゴリズムが提案されている38）．まず，50％以上の確信度でIPFと診断できる場合には，抗線維化薬治療を行い，それ以外の線維化性間質性肺疾患に対しては，それぞれの疾患に応じた適切な管理を行う．診断不明例，分類不能型については，組織学的検査などの精査を進める．そして，これらの疾患進行・挙動をモニターし，進行が認められる場合にはPF-ILDとして抗線維化薬治療を行う．このように，IPF以外の間質性肺疾患にも抗線維化薬の適応が広がったことで，細胞性／炎症性病態と線維化性病態の観点から，ステロイド，免疫抑制薬，生物製剤などと抗線維化薬との使い分け，あるいは併用に関するエビデンスの蓄積が望まれている39）（図3）．

表3 INBUILD試験37）における間質性肺疾患進行性の基準

呼吸機能の低下
（％FVCの相対変化量）		胸部 HRCT症状
i）10％以上―
ii）5％以上，10％未満―呼吸器症状の悪化
iii）5％以上，10％未満画像上での線維化変化の増加―
iv）―画像上での線維化変化の増加呼吸器症状の悪化

特発性肺線維症（IPF）以外の間質性肺疾患と診断され，胸部HRCTでの線維化の広がりが肺全野の10％超で確認され，かつ医師により適切と考えられた疾患管理を行ったにもかかわらずスクリーニング前の24ヵ月以内において，上記の i）～iv）のいずれかの間質性肺疾患の進行性の基準を満たす患者を対象とした．

図3 細胞性／炎症性と線維化性の観点からみた間質性肺炎治療（文献39）より）

まとめ

以上，IPFを中心とした間質性肺疾患の治療の変遷について述べた．IPFの治療は抗炎症治療から抗線維化治療へと移っており，その治療目標である「進行を遅らせること」によって，予後の改善が現実的になっている．本稿では薬物療法について述べたが，IPFをはじめとする間質性肺疾患患者の管理には，ABCDEアプローチとして，包括的，全人的な対応が必要とされており（図4）33,40），多職種が集う本学会の果たす役割は大きいものと思われる．

図4 特発性肺線維症（IPF）ケアのABCDE（文献33，40）より）

備考

本稿は，第30回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会シンポジウム5にて，間質性肺疾患「治療の変遷」として講演した内容を総説としたものである．

著者のCOI（conflicts of interest）開示

冨岡洋海；講演料（日本ベーリンガーインゲルハイム（株））

文献
 
© 2023 一般社団法人日本呼吸ケア・リハビリテーション学会
feedback
 Top