日本内分泌外科学会雑誌
Online ISSN : 2758-8785
Print ISSN : 2434-6535
特集１
副甲状腺癌の診断と治療～内科～
田口 真帆, 間中 勝則, 槙田 紀子
著者情報
キーワード: 副甲状腺癌, 原発性副甲状腺機能亢進症, 家族性孤立性副甲状腺機能亢進症（FIHP）, 副甲状腺機能亢進症顎腫瘍（HPT-JT）症候群, CDC73遺伝子
ジャーナル フリー HTML

2023 年 40 巻 2 号 p. 70-75

詳細
PDFをダウンロード (903K)
メタデータをダウンロード RIS形式

(EndNote、Reference Manager、ProCite、RefWorksとの互換性あり)

BIB TEX形式

(BibDesk、LaTeXとの互換性あり)

テキスト
メタデータのダウンロード方法
発行機関連絡先
抄録

副甲状腺癌は副甲状腺腫瘍の中でも約１％と非常に稀な疾患である。これまで診断や治療において統一された見解がなかったが，近年，エビデンスが蓄積しつつある。臨床所見では，頸部に腫瘤を触知することや，画像検査で腫瘍径や縦横比（D/W比）が大きいこと，血清カルシウム濃度やintact PTHが一般的な原発性副甲状腺機能亢進症（Primary hyperparathyroidism：PHPT）と比べて高値であることなどが特徴である。病理組織学的に腺腫との鑑別はしばしば困難であるが，癌を示唆する所見として，脈管侵襲，神経侵襲，隣接する構造への局所侵襲，遠隔転移などが報告されている。また，近年，パラフィブロミンなどのバイオマーカーが診断に有用であることが示唆されている。治療は，初回手術で被膜を損傷しないよう完全切除することが望ましい。薬物療法は血清カルシウムを下げることで高カルシウム血症による症状を管理する目的で行われ，シナカルセトやエボカルセトなどのカルシウム感知受容体作動薬を用いる。手術不能の副甲状腺癌に対し放射線療法も試みられているがエビデンスに乏しい。

はじめに

副甲状腺癌は，1904年にde Quervainによって初めて非機能性転移性癌として報告された［１］。発生率は，PHPTの１％未満，副甲状腺腫瘍の１％未満，全癌の0.005％と非常に稀な疾患である［２～４］。好発年齢は44～59歳で副甲状腺腫よりも10歳ほど若く，女性に約３倍発生しやすい副甲状腺腫と異なり男女比に差はない［４］。副甲状腺癌の発生機序は未だ明らかになっていない。通常は散発的に発生するが，家族性孤立性副甲状腺機能亢進症（FIHP）や副甲状腺機能亢進症顎腫瘍（HPT-JT）症候群などの遺伝性副甲状腺機能亢進症とも関連する。副甲状腺癌の診断は，良悪性を明確に区別できる特徴がないため困難であるが，癌を示唆する病理組織学的所見やバイオマーカーがいくつか報告されている。

治療は可能な限り外科的切除が行われ，血中カルシウムのコントロールのための薬物治療も併用される。本稿では，近年の副甲状腺癌の診断と治療についての知見について概説する。

副甲状腺癌の診断・治療手順を図1に示す。

図1.

副甲状腺癌の診断・治療手順

1．副甲状腺癌の診断

1）臨床所見

PTH上昇を認めない副甲状腺癌は10%以下であり，多くはPHPTを伴う［５］。副甲状腺癌に特有の症状はなく，PTHの過剰分泌と高カルシウム血症に伴う症状を呈する。PTH過剰分泌による病的骨折や，高カルシウム血症による多尿，尿路結石，悪心嘔吐，食思不振，胃潰瘍，急性膵炎，倦怠感，抑うつなどを認める。

PHPTの局在診断は頸部超音波検査，体幹部CT検査，99mTc-MIBIシンチグラフィなど複数の検査を併用した方が精度が高まるが，良・悪性の鑑別に有用性はない。これらの検査で局在診断が困難である場合には，4D-CTが有用である［６］。他の悪性腫瘍と同様に，FDG-PETも使用される［７］。リンパ節転移や，局所浸潤による反回神経麻痺を認めることもある。１/３程度に遠隔転移が認められ，肺に多く，肝臓，骨と続く［８,９］。

細胞診による良・悪性の鑑別は困難であり，被膜を損傷すると播種をきたす危険があるため，穿刺吸引細胞診や針生検は原則禁忌である。

以上から，術前に確定診断することは不可能であり，術前の臨床所見からいかに副甲状腺癌を疑うかが重要なポイントである。

表1に副甲状腺癌を示唆する所見をまとめる。副甲状腺癌を疑う臨床的特徴について述べられた報告はいくつかある［10～23］。まとめると，触知可能な頸部腫瘤，血清補正カルシウム13 mg/dl以上の高カルシウム血症，高PTH血症（正常上限の3倍以上，多くの場合10倍以上），腫瘍径が大きいこと（3cm以上），腫瘍の縦横比（D/W比）が高いこと，腎疾患と骨疾患の併発が，副甲状腺癌を疑うべき点である。

表1.

副甲状腺癌の特徴

2）病理組織診断

副甲状腺癌は，平均直径約3cm，重量2～10gと大きく，正常な副甲状腺とは色が異なり，灰白色～白色を呈する。しばしば辺縁不整で，隣接する舌骨下筋群，甲状腺，反回神経，気管，食道などに癒着していることがある。約20％は，術中操作の際に破裂し内容物が播種する可能性があり，組織の取り扱いに注意する必要がある［５］。

副甲状腺癌は，病理組織学的にも診断することが難しいが，血管侵襲，リンパ管侵襲，神経周囲または神経内侵襲，隣接する構造への局所侵襲，遠隔転移のいずれかを満たすことが診断基準である［24］。SchantzとCastlemanは，腫瘍内の厚いfibrous bandの形成，腫瘍細胞の索状配列，核分裂像が特徴的であると報告している［25］。

2022年のWHO分類で，副甲状腺癌と腺腫の鑑別診断において，癌の診断を裏付ける免疫組織学的バイオマーカーを用いることが強調された。パラフィブロミン，APC，PTH，クロモグラニンA，GATA3，Ki67，PGP9.5，cyclin D1，p27，p53，galectin 3，RB，Bcl-2a，mdm2，E-cadherinなど複数のバイオマーカーを組み合わせることが診断に有用である。パラフィブロミン，APC，RB，E-cadherin，p27，Bcl-2a，mdm2などの発現低下と，Ki67陽性率の上昇に伴うPGP9.5，galectin3，p53などの過剰発現は副甲状腺癌をより疑う所見と考えられている［24］。また，病理組織学的に境界病変と考えられるものは，これまでatypical adenomaと分類されていたが，2022年のWHO分類ではatypical tumorに名称が変更された。

3）遺伝性PHPTとの関連

新しいWHO分類において，パラフィブロミンをコードするCDC73遺伝子変異による副甲状腺機能亢進症顎腫瘍（HPT-JT：Hyperparathyroidism-jaw tumor）症候群や家族性孤立性副甲状腺機能亢進症（FIHP：Familial Isolated Hyperparathyroidism）などの遺伝性疾患について強調されている。

CDC73遺伝子は，染色体1q31.2上に存在し，17エクソンより構成され，531アミノ酸からなる蛋白であるパラフィブロミンをコードしている。パラフィブロミンはポリメラーゼ関連因子（PAF1）の蛋白複合体のサブユニットの一つであり，転写因子として働くと考えられている。パラフィブロミンはcyclin D1のダウンレギュレーションとβ-カテニンとの直接的な相互作用により，標的遺伝子の転写を活性化する［26］。CDC73遺伝子は癌抑制遺伝子として機能すると考えられている。HPT-JTの約50％，FIHPの約14％にCDC73遺伝子の生殖細胞変異を認める。HPT-JTで認められる変異の80％以上はフレームシフトあるいはナンセンス変異で，FIHPではミスセンス変異が比較的多く認められる［27］。

HPT-JTは，PHPTを呈する腺腫または癌，顎腫瘍，腎病変，子宮病変を主徴とする常染色体顕性遺伝疾患である。HPT-JTの副甲状腺腫瘍の10～15％は副甲状腺癌である。30％～40％に顎腫瘍を，15～20％程度に腎病変（多くは囊胞または過誤腫，稀にWilms腫瘍）を合併する［26］。女性では良性または悪性の子宮腫瘍を認めることがあり，HPT-JTの女性の50％以上に子宮腫瘍を認めたという報告もある［28］。FIHPは，家族性にPHPTを呈する腺腫または癌を認める場合で，副甲状腺以外の徴候を認めない常染色体顕性遺伝疾患である。家系内に２人以上のPHPTを認め，多発性内分泌腺腫症（Multiple Endocrine Neoplasia：MEN）の１型・２A型，HPT-JT，家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症（Familial hypocalciuric hypercalcemia：FHH）でないことを確認して診断される。FIHPはCDC73遺伝子変異以外に，MEN1遺伝子やCaSR遺伝子の変異とも関連すると報告されている［29］。

パラフィブロミン発現低下はこれらの遺伝性疾患のみならず，孤発性の副甲状腺癌においてもみられるが，パラフィブロミン欠損副甲状腺癌のすべての患者において，明確な家族歴がない場合でも遺伝性疾患の可能性を考慮すべきである［24］。

2．副甲状腺癌の治療

1）手術

根本的治療の第一選択は手術である。副甲状腺癌は術後49～60％の症例で再発する。よって，被膜損傷に注意しながら完全切除を行うことが望ましい［４］。腫瘍縮小に有効な薬剤がないため，遠隔転移があっても可能な限り手術が行われる。再発例においても，まずは手術が検討される。

2）薬物療法

薬物療法は主に高カルシウム血症の是正のため行われる。一般的な高カルシウム血症に対する治療として，第一に重要であるのは脱水の補正と回避であり，十分な飲水励行および高カルシウム血症が高度の場合は等張輸液を十分量投与する。必要があればループ利尿薬を併用する。

著明な高カルシウム血症の際には，エルカトニン筋肉注射の併用も考慮する。エルカトニンはカルシトニンの安定化誘導体であり，破骨細胞のカルシトニン受容体に結合し，骨吸収抑制効果を示す。即効性があるが，連続使用によりカルシトニン受容体の脱感作が誘導されるためにエスケープ現象が起こると考えられている。悪性腫瘍に併発する高カルシウム血症であるため，ビスホスホネート製剤としてゾレドロン酸やパミドロン酸の静脈注射も保険適応がある。骨転移がある場合にはデノスマブ（ランマーク）投与により高カルシウム血症を制御できる可能性がある。骨粗鬆症が合併していれば，デノスマブ（プラリア）を用いることができるが，継続して高カルシウム血症を制御できるかは不明である。ビスホスホネート製剤やデノスマブはカルシウム低下効果を発揮するまで数日から１週間程度時間を要するため，急性期は等張輸液の十分な投与とエルカトニンで治療開始し，数日後以降の血清カルシウム濃度を下げる目的で用いられる。近年，副甲状腺細胞表面上のカルシウム感知受容体に正のアロステリックモジュレーターとして作用し，カルシウム濃度が上昇した場合と同様にPTH分泌を抑制する作用を有するカルシミメティクスが登場した。シナカルセトが2014年２月に，エボカルセトが2019年３月に保険適応拡大され，副甲状腺癌による高カルシウム血症の治療に使用可能となった。主な副作用である消化器症状はエボカルセトのほうが少ないため，最近ではエボカルセトが選択されることが多い［30］。

合併症である骨粗鬆症については，軽症のPHPTに対してではあるが，ビスホスホネート製剤やデノスマブの投与で手術療法同程度の骨密度増加効果が得られたとの報告がある［31～33］。しかし一方で，ビスホスホネート製剤投与群で骨折が増加したとの後ろ向き観察研究もあり，ビスホスホネート製剤による骨密度の改善は骨折リスクの低下に繋がらない可能性が示唆されている［31，34］。デノスマブ投与による骨折リスクの低下についてはまだ明らかになっていない。

3）放射線療法

副甲状腺癌の放射線感受性についてのエビデンスは乏しい。術後補助療法として放射線外照射を行った場合，再発が減少したとする報告はあるものの，いずれも症例数は少ない［８，18，22，35～40］。副甲状腺癌の治療に補助放射線療法を取り入れるかどうかは，個々の症例ごとに判断する必要がある。

３．副甲状腺癌の予後

副甲状腺癌の予後については報告によって様々である。５年生存率は20～91％，10年生存率は42～86％である［10，11，18，22，34，41，42］。若年，腫瘍サイズが小さい，遠隔転移がない，などが予後良好因子である［41，43，44］。

おわりに

副甲状腺癌は稀な疾患であり，治療に関するエビデンスは未だ乏しい。2022年のWHO分類で副甲状腺腫瘍におけるバイオマーカーおよび遺伝子検査の役割が強調されたように，ゲノム医療が今後の副甲状腺癌治療につながることが期待される。

【文　献】
 
© 2023 一般社団法人日本内分泌外科学会

この記事はクリエイティブ・コモンズ [表示 - 非営利 4.0 国際]ライセンスの下に提供されています。
https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/deed.ja
feedback
 Top