抄録
目的: 半月体形成は, 糸球体腎炎の予後因子として極めて重要な病理学的所見であり, 足細胞の障害がその形成に深く関っていることが報告されている. 一方, Small GTPaseは, 主に細胞骨格の調節を担っているだけでなく, 細胞間の接着・遊走などにも関与している. Small GTPaseの一つであるRhoAに対する抑制薬は, 血管攣縮の抑制薬として脳血管や循環器領域で研究・臨床応用がなされている. 近年, 足細胞とRhoAの関係が注目され, この抑制薬が糸球体腎炎の改善薬として期待されている. われわれは以前にFc receptor γ chain knock out [γ (-/-) ] マウスに対して異種性抗糸球体基底膜抗体を投与し, 馬杉腎炎を惹起することで, アンジオテンシンII (Ang II) 依存性の半月体形成性腎炎を誘導できることを示した. 今回, この腎炎モデルを用いて, RhoA kinase inhibitor“fasudil”の半月体形成に及ぼす効果を検討した.
対象と方法: γ (-/-) に無作為にfasudil治療群 (10mg/kgi. p. ) と未治療群の2群間に分けた. 両群にウサギより得た馬杉腎炎抗血清を静注し, 馬杉腎炎を惹起した. 2群間において尿検査 (蛋白, 潜血) を連日14日間測定し, 14日後に屠殺し腎臓および血清を採取した. また, 培養足細胞を用いAng II刺激下でのfasudilの治療効果を検証した.
結果: fasudil治療群では蛋白尿 (p<0.01), 血尿 (p<0.01) が有意に低値を示した. それと一致し, 糸球体半月体形成や硬化性病変は抑制され, さらにWT-1陽性足細胞数の減少も軽度であった (p<0.03). 培養足細胞では, 足細胞nephrinのmRNA発現がAng II濃度依存性に低下することが判明した. fasudilの治療は, それらの発現低下を有意に抑制していた.
結論: fasudilは, Ang II/RhoA kinase活性の抑制を介して足細胞障害を保護し, 半月体形成に対する治療効果を示すことが考えられた.
