(+)-ビブサニンA（1）は， 1980年に河津によってViburnum odoratissimum Ker.（和名：サンゴジュ）の葉から単離された，魚毒活性を有するジテルぺノイドである1)．その構造的特徴として，不斉四級炭素を含む炭素11員環骨格が挙げられる．この他にも数多くの関連化合物が見出されており，それらの合成研究は活発に行われているが2)，11員環型ビブサニンの全合成の報告例は未だにない．そこで，私たちは絶対構造の確認をも目的として，1の全合成に取り組んだ．
1の逆合成解析をScheme 1に示す．1は，2のアリル転位により得られるものとし，2は，3に対する分子内野崎–檜山–岸（NHK）反応によって，炭素11員環骨格を構築することで得られると考えた．3は，上部セグメント4と下部セグメント5とに分割し，両者のカップリングを経て数工程で合成できると考えた．上部セグメント4は，4-ペンチン-1-オール誘導体7より，Sharpless不斉エポキシ化等の数工程にて得られるとし，下部セグメント5は，ゲラニルクロリド9とキラルなアルデヒドとのBarbier型アリル化反応によって不斉四級炭素を構築した8より3)，数工程の誘導にて合成できると考えた．
まず，上部セグメント4の合成を行った (Scheme 2)．購入可能な酢酸 4-ペンチニル（7）を出発原料とし，末端アルキンにヨウ化水素を付加させることでビニルヨ
ウ素体10とし，アセチル基を除去することによって既知のアルコール11 4)を得た．11を酸化してアルデヒド12とした後，安藤試薬135)を用いたHorner–Wadsworth– Emmons反応を行ったところ，Z-オレフィンを有するα,β-不飽和エステル14を選択的に得ることができた．得られた14のエチルエステル部を還元してアリルアルコール6とし，6に対してSharpless不斉エポキシ化を行うことでエポキシアルコール15とした．さらに，15を酸化することで上部セグメント4を合成した．なお，Sharpless不斉エポキシ化で得られた15の光学純度は，水酸基をベンゾイル化した後，キラルHPLC分析を行うことによって70% e.e.であると決定した．現在，15の光学純度を向上させるための検討を行っている．
続いて，下部セグメント5の合成に着手した．まず，5が有する不斉四級炭素を構築すべく，ゲラニルクロリド9およびL-グリセルアルデヒド誘導体16を基質に用い，亜鉛によるBarbier型アリル化反応を行った（Scheme 3）．その結果，生成物のg-付加体として17-A, B, CおよびDの4種類のジアステレオマーが得られたが，このうち，不斉四級炭素を望みの立体化学にて有する17-Bが主生成物となった．なお， 4種類のジアステレオマーは，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて，それぞれ17-A, Bの混合物（66%，A/B = 1:6）と17-C, Dの混合物（4%）とに分離が可能であった．17-Bがジアステレオ選択的に得られた要因としては，亜鉛によるb-キレーションを含む6員環イス型遷移状態を優先的に経るためであると考えている3)．
得られたg-付加体17-A, Bに対し，水酸基をベンジル化して18-A, Bとした後，ヒドロホウ素化–酸化反応を行った（Scheme 4）．その結果，ビニル基に第一級水酸基が位置選
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(+)-ビブサニンA（1）は， 1980年に河津によってViburnum odoratissimum Ker.（和名：サンゴジュ）の葉から単離された，魚毒活性を有するジテルぺノイドである1)．その構造的特徴として，不斉四級炭素を含む炭素11員環骨格が挙げられる．この他にも数多くの関連化合物が見出されており，それらの合成研究は活発に行われているが2)，11員環型ビブサニンの全合成の報告例は未だにない．そこで，私たちは絶対構造の確認をも目的として，1の全合成に取り組んだ．
1の逆合成解析をScheme 1に示す．1は，2のアリル転位により得られるものとし，2は，3に対する分子内野崎–檜山–岸（NHK）反応によって，炭素11員環骨格を構築することで得られると考えた．3は，上部セグメント4と下部セグメント5とに分割し，両者のカップリングを経て数工程で合成できると考えた．上部セグメント4は，4-ペンチン-1-オール誘導体7より，Sharpless不斉エポキシ化等の数工程にて得られるとし，下部セグメント5は，ゲラニルクロリド9とキラルなアルデヒドとのBarbier型アリル化反応によって不斉四級炭素を構築した8より3)，数工程の誘導にて合成できると考えた．
まず，上部セグメント4の合成を行った (Scheme 2)．購入可能な酢酸 4-ペンチニル（7）を出発原料とし，末端アルキンにヨウ化水素を付加させることでビニルヨ
ウ素体10とし，アセチル基を除去することによって既知のアルコール11 4)を得た．11を酸化してアルデヒド12とした後，安藤試薬135)を用いたHorner–Wadsworth– Emmons反応を行ったところ，Z-オレフィンを有するα,β-不飽和エステル14を選択的に得ることができた．得られた14のエチルエステル部を還元してアリルアルコール6とし，6に対してSharpless不斉エポキシ化を行うことでエポキシアルコール15とした．さらに，15を酸化することで上部セグメント4を合成した．なお，Sharpless不斉エポキシ化で得られた15の光学純度は，水酸基をベンゾイル化した後，キラルHPLC分析を行うことによって70% e.e.であると決定した．現在，15の光学純度を向上させるための検討を行っている．
続いて，下部セグメント5の合成に着手した．まず，5が有する不斉四級炭素を構築すべく，ゲラニルクロリド9およびL-グリセルアルデヒド誘導体16を基質に用い，亜鉛によるBarbier型アリル化反応を行った（Scheme 3）．その結果，生成物のg-付加体として17-A, B, CおよびDの4種類のジアステレオマーが得られたが，このうち，不斉四級炭素を望みの立体化学にて有する17-Bが主生成物となった．なお， 4種類のジアステレオマーは，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて，それぞれ17-A, Bの混合物（66%，A/B = 1:6）と17-C, Dの混合物（4%）とに分離が可能であった．17-Bがジアステレオ選択的に得られた要因としては，亜鉛によるb-キレーションを含む6員環イス型遷移状態を優先的に経るためであると考えている3)．
得られたg-付加体17-A, Bに対し，水酸基をベンジル化して18-A, Bとした後，ヒドロホウ素化–酸化反応を行った（Scheme 4）．その結果，ビニル基に第一級水酸基が位置選択的に導入され，また三置換オレフィンにも水酸基が導入されたジオール19が得られた．ここで，不斉四級炭素を望みの立体化学にて有する19-Bと，そのジアステレオマー19-AのRf 値が異なり，両者をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離することができた．なお，19-AおよびBは，それぞれがC-7の立体配置に関する1：1のジアステレオマー混合物であった．
次に，得られたジオール19-Bの下部セグメント5への誘導を行った（Scheme 5）．ジオール19-Bの第一級水酸基を選択的にTBDPS基にて保護して化合物20とした後，Martinスルフランによる脱水反応を行い，三置換オレフィンを再生して21を単一生成物として得た．続いて，アセトニドの除去およびベンジル基の脱保護を行い，トリオール22とした後，グリコール開裂にてアルデヒド23を得た．23に対して高井–内本オレフィン化を行うことで，下部セグメント5を合成した．
上部および下部の両セグメントが得られたので，これらのカップリングを行った（Scheme 6）．下部セグメント5をリチオ化した後，上部セグメント4と反応させることで，第二級水酸基が天然物とは逆の立体化学を有するカップリング体24-Aをメジャー体として，天然物と同じ立体化学を有する24-Bをマイナー体として得た．なお，カップリング体24-AおよびBは，それぞれ上部セグメント4のエナンチオマー由来のジアステレオマーとの混合物として得られた．
続いて，メジャー生成物であるカップリング体24-Aを(+)-ビブサニンA（1）へと誘導した (Scheme 7)． まず，24-Aと3-メチルクロトン酸との光延反応を行い，立体反転を伴ってエステル25に導いた．25のTBDPS基を脱保護し，得られたアルコール26を酸化することにより，分子内NHK反応基質27とした．27に対する分子内NHK反応は速やかに進行し，炭素11員環骨格を有する環化体28を立体選択的に得た．なお，上部セグメント4のエナンチオマー由来のジアステレオマーはこの段階で分離でき，28を単一異性体として得ることができた．得られた28に対してp-ニトロ安息香酸との光延反応を行ったところ，期待した通りにSN2´反応が優先的に進行し，ジエステル29が得られた．最後に，ジエステル29のp-ニトロベンゾイル基を選択的に除去することにより，1の全合成を達成した．合成した1の1Hおよび13C-NMRスペクトルは天然物と良い一致を示し，その比旋光度は，天然物と同様に右旋性を示したことより，(+)-ビブサニンA（1）の絶対立体化学を明確に決定することができた．なお，カップリング反応のマイナー生成物24-Bからも，別法にてエステル25へと誘導できることを確認している．
以上のように，私たちは上部および下部セグメント4および5をそれぞれ合成し，両者のカップリングを経て，分子内NHK反応により炭素11員環骨格を構築する合成戦略にて，(+)-ビブサニンA（1）の全合成を達成した．これにより，1の絶対構造を確認することができた．
［謝辞］
天然物ビブサニンAの貴重なスペクトルコピーをご提供くださった，福山愛保教授（徳島文理大学）に感謝申し上げます．
参考文献
1) Kawazu, K. Agric. Biol. Chem. 1980, 44, 1367.
2) Fukuyama, Y.; Kubo, M.; Esumi, T.; Harada, K.; Hioki, H. Heterocycles 2010, 81, 1571.
3) Takao, K.; Miyashita, T.; Akiyama, N.; Kurisu, T.; Tsunoda, K.; Tadano, K. Heterocycles
2012, 86, 147.
4) Ando, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 8411.
