抄録
核内受容体PXRおよびCARは，薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの遺伝子発現に中心的に働く異物応答性の転写因子である。こ
れら受容体の活性化は生体の解毒・排泄能を亢進することから，両者は一般に薬剤性肝障害などの防御因子として捉えられている。一
方で，PXRやCARの活性化物質のいくつかは，齧歯動物において肝肥大や肝発癌，あるいは血中脂質レベルの変動を引き起こすこと
も知られている。しかし，PXRやCARの活性化物質の種類には大きな種差があり，齧歯動物においてこれら受容体を活性化する物質
がヒトの受容体を活性化しないことが多い。したがって，齧歯動物で認められたPXRやCARを介した作用は必ずしもヒトで認められ
るとは限らない。本研究では，化学物質のヒトにおける安全性の予測法の開発に向けて，齧歯動物では毒性試験が行なわれているがヒ
トでの作用が不明である化審法既存化学物質50種類について，ヒトPXR（hPXR）およびラットPXR（rPXR）活性化プロファイルを比較
検討した。解析にはCYP3A4レポーター遺伝子を安定的に発現させたヒト肝癌由来HepG2細胞株および同レポーター遺伝子を一過的
に発現させたラット肝癌由来H4IIE細胞を用いた。その結果，1，3，10または30μMの濃度で，hPXR活性化薬rifampicin（10μM）
またはrPXR活性化物質pregnenolone 16α-carbonitrile（10μM）の50%以上の強さのhPXRまたはrPXR活性化作用を示した物質が
それぞれ11物質および4物質見出された。これらのうち両PXRを共に活性化したのは1物質のみであった。なお，脂溶性や分子量と活
性化能との間には関連は認められなかった。以上の結果より，化審法既存化学物質には，hPXR活性化作用を示す物質が多く含まれる
こと，また，これまでに報告されていたPXR活性化物質と同様に，多くは種特異的に活性化作用を示すことが示された。
