抄録
[背景・目的] 腎発がん物質であるオクラトキシンA (OTA)は、ラットへの投与早期に近位尿細管上皮細胞に異常な巨大核を形成し、染色体不安定性を介した腎発がんへの関与が示唆されている。この巨大核形成を含む腎発がん機序に対する酸化的ストレスの関与の有無については決着がついていないため、本研究では以下の実験を行った。[方法] 5週齢の雄F344ラットに、抗酸化物質である酵素処理イソクエルシトリン (EMIQ)の0.2%飲水投与ないしα-リポ酸 (ALA)の0.2%の混餌投与を行い、その1週後よりOTAの発がん用量である 210 μg/kgの4週間反復強制経口投与を行った (OTA + EMIQ群、OTA + ALA群)。また、無処置対照群、OTA単独群 (OTA群)も設定した。剖検後、巨大核及び発がんの好発部位である髄質外帯を解析した。[結果] Real-time RT-PCRより、抗酸化酵素関連遺伝子のGpx1、Gpx2、Gstm1、Nfe2l2が、無処置対照群に比べOTA群で有意な発現増加を認めたが、OTA群に比べOTA + EMIQ群及びOTA + ALA群では変動を示さなかった。また、酸化的ストレス検出指標であるTBARS、GSSG/GSH比では、上記群間の比較において変動は認められなかった。一方、我々はOTAの反復投与により細胞増殖、細胞周期、アポトーシス関連分子発現細胞の分布変動を既に見出しており、今回、それらの反応性を検討した。その結果、細胞増殖指標のKi-67、Mcm3、PCNAが無処置対照群に比べOTA群で、更にOTA群に比べOTA + ALA群で有意に増加した。[考察] OTAで発現増加する抗酸化酵素関連遺伝子が見出されたものの、抗酸化物質の併用投与では変動を示さず、かつOTA投与により酸化的ストレス検出指標の変動も認められなかったことより、OTAの巨大核形成を含む腎発がん機序に酸化的ストレスは関与しないことが示唆された。一方、ALAはOTAとの併用投与により細胞増殖を促進したことより、ALAの抗酸化作用に起因しない増殖促進作用が推察された。
