抄録
メチル水銀(MeHg)は生物濃縮を介してマグロ等の大型食用魚類を摂取することで生体内に侵入する環境中親電子物質である。細胞内に取り込まれたMeHgはタンパク質のチオール基を化学修飾(S-水銀化)して毒性を発現するが、その一部はグルタチオン(GSH)のような求核低分子に捕獲され、MRPのようなトランスポーターを介して細胞外へ排泄されることが知られている。我々は先行研究より、GSH合成の律速酵素であるGCLおよびMRPの発現制御を担う転写因子Nrf2のノックアウトマウスを用いて、Nrf2がMeHgのリスク軽減因子であることを細胞および個体レベルで明らかにした。つぎに我々は、親電子物質との高い反応性を有する活性イオウ分子(reactive sulfur species, RSS)に着目し、予想生成物である(MeHg)2Sを化学合成してHPLC/還元加熱原子吸光法の分析条件を確立し、MeHgを曝露したヒト神経芽SH-SY5Y細胞およびMeHgを投与したラット肝臓中から代謝物として(MeHg)2Sの同定に成功した。(MeHg)2SはMeHgと比較して毒性が顕著に低いことから、MeHgの新たな解毒経路のひとつとして示唆された。
ところで、活性イオウ分子の産生にはCBSやCSEの関与が示唆されていたが、最近の東北大・赤池らの研究グループのLC-MS/MS解析の結果、生体内でGS-SHやGS-S-SGのようなRSSが想像以上に産生されていることが見出された。我々はこの事実に注目して、(MeHg)2S産生には低分子RSSだけでなく、システイン残基を介してRSSが結合したタンパク質が関与しているのではないかと考えた。本シンポジウムでは、CSEがMeHgのリスク軽減因子であることを示す研究成果を紹介して、薬物の毒性発現に関与する親電子物質の解毒との係わり合いについて考察する。