抄録
膜／分泌タンパク質はリボソームで合成され，その後，小胞体内腔において分子シャペロンやジスルフィド異性化酵素によって，正しく折り畳まれることで成熟化することが知られている．様々な重金属，薬物（毒物），エネルギー枯渇などのストレスが負荷されると，タンパク質成熟機構が破綻して小胞体内に未成熟な変性タンパク質が蓄積する．このような状態が小胞体ストレスであり，unfolded protein response（小胞体ストレス応答）やユビキチンプロテアソーム系（小胞体関連分解：ERAD）が駆動することでストレスを軽減する．
過剰量の一酸化窒素（NO）産生を介したニトロソ化ストレスは，脳梗塞やパーキンソン病などの発症に関わることが示唆されてきた．とくに近年，NOによるシステインチオール基への酸化修飾（S-ニトロシル化）がタンパク質の機能変化を惹起することから，注目が集まっている．この修飾は可逆的ではあるが，高濃度のNO 暴露によって持続的な酸化が起き，デスシグナルなどの応答が生じると推定されている．私たちは NOの基質の一つとして，小胞体タンパク質であるジスルフィド異性化酵素（PDI）の同定に成功した．PDIはNOによって酸化されて，酵素活性が著しく抑制される．その結果，小胞体におけるタンパク質成熟化機構が破綻し，細胞死／神経変性疾患が惹起されることを明らかにした．
PDIは基質タンパク質のジスルフィド結合形成に関わる酵素であるが，活性中心システイン残基は定常状態でも，またサルフェン硫黄ドナーによっても一部スルフヒドリル化／ポリサルファー化されている可能性を見いだした．本修飾は硫黄分子の反応性（酵素活性）を高めることが大いに予想されることから，小胞体におけるPDI本来の機能に深く関与している可能性を示唆している．現在，その詳細なメカニズムについて解析しており，本シンポジウムにおいて議論する予定である．
