代替法を用いたアセチルCoAカルボキシラーゼ阻害薬の発生毒性の評価

抄録

【目的】アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）はde novo lipogenesis，すなわち脂肪酸生合成の最初の反応を触媒する酵素である。ACCの阻害は，脂質代謝に関与する疾患の治療につながることが期待されている。AACのアイソフォームであるACC1およびAAC2を共に阻害する阻害薬として開発が進められていたPF-05175157は，ラットまたはウサギの胚・胎児発生に関する試験で発生毒性（着床後の胚の死亡または胎児の形態学的な異常）が認められた。今回，ACC阻害による発生毒性をin vitro試験等を用いた代替法により評価したので報告する。

【方法】ラット全胚培養（WEC），マウス胚性幹細胞（mESC）およびゼブラフィッシュを用いてACC阻害薬の発生毒性を評価した。なお，ACCはラットおよびmESCで発現すること，ゼブラフィッシュでオーソログ遺伝子が存在することから，これらを評価に用いることは適切と考えられた。

【結果】ラットWECでPF-05175157を評価したところ，多くの形態学的指標で濃度依存的な形態形成の低下が認められ，PF-05175157が胎児に直接影響を及ぼす可能性が示唆された。mESCを用いた試験では，PF-05175157は形態学的な異常をもたらす可能性が高いことが示された。ゼブラフィッシュを用いた試験では，ゼブラフィッシュに対してPF-05175157の用量依存的な曝露が認められ，ACC阻害による発生毒性の傾向が認められた。

【考察・結論】今回の検討により，in vitro試験等を用いた代替法を複数組み合わせて実施することは，医薬品候補物質の発生毒性の評価に有用であることが示唆された。