核酸医薬品の初期毒性評価について

抄録

核酸医薬品は天然型または化学修飾型ヌクレオチドを基本骨格とするオリゴヌクレオチドで構成される製剤である。核酸医薬品は遺伝子発現を介さずに直接mRNAやnon-coding RNAなどの細胞内の分子を標的とすることができ、その選択性は構成される塩基配列で規定される。安全性の高い核酸医薬品の創成には核酸医薬品に特徴的な毒性を適切に評価し、化合物を最適化する必要がある。核酸医薬品の毒性は標的配列へのハイブリダイゼーションに起因する過剰な薬理作用に基づくオンターゲット毒性、標的配列以外へのハイブリダイゼーションに起因する狭義のオフターゲット毒性並びに核酸の物性や核酸成分以外の作用に基づく広義のオフターゲット毒性に分類される。これらの毒性メカニズムに基づき、皮下や静脈内など全身投与される核酸医薬品では肝毒性や腎毒性、髄腔内投与など中枢投与される核酸医薬品では中枢毒性などがそれぞれ大きな課題となっている。核酸医薬品は標的遺伝子の塩基配列をもとに様々な候補配列が容易に設計できる一方、合成費用が低分子などと比較して高額であるため、多くの候補配列に対して効果的な毒性スクリーニングを早期から段階的に行うことが望まれる。本演題ではGapmer型アンチセンス核酸を題材として、当社の知見をもとに、①配列設計前及び設計時の安全性検討事項、②初期探索毒性スクリーニング、③後期探索毒性スクリーニングに分け、それぞれの評価のストラテジーについて紹介したい。