セレノプロテインPへの付加体形成を介したセレン代謝リモデリング

抄録

セレンは必須微量元素であり、還元酵素等の活性中心にセレノシステインとして組み込まれて、重要な生理機能を発揮する。セレノプロテインP (SeP) は、セレノシステイン残基を1分子内に10残基含む極めてユニークな分泌型の血漿タンパク質であり、全身へのセレン輸送に重要な役割を担っている。セレノシステインはシステインと異なり、側鎖がセレノールであり、求核性が高く、様々な親電子物質による付加体形成を受けやすいと予想され、実際SePには様々な親電子金属が付加体を形成することが報告されてきた。しかし、SePに対する親電子物質の付加体形成が、セレン輸送・供給活性、そして細胞内のセレン代謝変動にどのように影響するのかは、ほとんど理解されていない。今回我々は、セレノシステイン残基に対する付加体形成の解析方法を新たに開発するとともに、様々な親電子物質・酸化物質によるSePへの付加体形成が、セレン供給と代謝に及ぼす影響についての解明を試みた。その中で、食品中・環境中の親電子物質はSePのセレン供給活性を阻害して、セレン代謝を変動させる事を見出すとともに、SePのリソソーム分解は阻害せずに、その後のセレン異化代謝が阻害されることでグルタチオンペルオキシダーゼの発現が低下することを見出した。以上は、血中におけるSePの付加体形成がセレン代謝異常を誘導し、酸化ストレス防御機構の撹乱に繋がり得ることを初めて示すものである。一方、我々は過剰なSeP産生が様々な疾患と関わることも見出しており、SePに対する付加体形成を制御することで還元ストレスに起因する疾患の予防や治療に応用できる可能性も視野に入れた検討を進めている。