生理活性物質の作用機序を探る

抄録

生理活性物質には、必ず細胞内に特異的な標的分子が存在する。その同定は創薬のための有用な情報となってきた。我々は標的分子を発見する方法として、遺伝学における変異を化合物に置き換えた新たな手法である化学遺伝学を確立し、エピジェネティクスを制御するヒストン脱アセチル化酵素をはじめ、多くの遺伝子発現制御因子を同定した。これらはいずれも新たな抗がん剤の重要な標的となっている。しかし、活性物質の標的分子を同定するには、多くの経験、知識、洞察などが必要であり、組織的な解析はこれまで困難であった。我々は酵母の遺伝子破壊や遺伝子過剰発現を用いたケミカルゲノミクスと動物細胞の組織的遺伝子ノックダウンによる表現型解析を用いて、バイアスのない化合物標的同定法の確立を目指してきた。さらにプロテオームやメタボローム解析を加えることにより、多くの活性物質の作用機序が組織的に明らかになることが分かってきた。本講演では化学遺伝学の歴史とその発展形であるケミカルゲノミクスの最先端を紹介する。