日本臨床免疫学会会誌 Vol. 40(2017) No. 3

  間質性肺炎のなかで，自己免疫疾患の診断基準は満たさないものの膠原病を思わせる症状を有している例，自己抗体が陽性となる例，さらには組織学的に自己免疫疾患を疑わせる所見を呈する例が存在する．こういった症例に対する名称がいくつか提案されてきた．Kinderらが提唱したUndifferentiated connective tissue disease（UCTD），Fischerらが提唱したLung dominant connective tissue disease（LD-CTD），Vijらが提唱したAutoimmune-featured interstitial lung disease（AIF-ILD）がそれにあたるが，これらを整理する意味で2015年にInterstitial pneumonia with autoimmune features（IPAF）という概念が報告された．自己免疫疾患の要素を有する間質性肺炎に関する調査や研究は今後IPAFの診断基準に基づいて行われていくと思われる．IPAFの基準で間質性肺炎を評価した報告はまだ少ないが，間質性肺炎の中でのIPAFの頻度は7.3％～34.1％と報告によって様々で，予後については未だ結論は出ていない．IPAFを一定の疾患群とするのか，または特発性間質性肺炎の範疇に含めておくのか，予後，自己免疫疾患の発症率，治療反応性などは未だ明らかになっておらず，今後前向きのコホート等で明らかにする必要があろう．さらに今後は，間質性肺炎診断時のMultidisciplinary discussion（MDD）への膠原病内科医の参画も望まれる．

  重症複合免疫不全症（severe combined immunodeficiency: SCID）はリンパ球の分化障害を主たる原因として，乳児期早期に重症感染症で発症し，根治的療法が行われないと生後1年以内に致死的となる原発性免疫不全症（primary immunodeficiency disease: PID）であり，発症頻度は約5万人に1人である．1950年代に発見され，致死的疾患とされていたが，1968年に骨髄移植が行われ，PIDが造血細胞移植によって治癒しうることが示された．さらに1972年にSCIDの一部がアデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase: ADA）変異によって発症することが報告され，1993年にSCIDの約半数を占めるX連鎖SCIDの原因遺伝子が共通γ鎖であることが同定され，SCIDの病態の理解が進み，現在まで20くらいの原因遺伝子が同定されている．SCIDは造血細胞移植によって治癒しうるが，感染症を合併していると移植成績は不良であり，いかに感染症罹患前に診断できるかが問題となっていた．T細胞が遺伝子再構成される際にT-cell receptor excision circles（TRECs）と呼ばれる環状DNAが産生されるが，リアルタイムPCR法を利用すればガスリー血のような少量のDNAからもTRECs定量が可能である．新生児マススクリーニングが可能となり，すでに全米のほとんどの州で行われている．わが国のSCID患者の予後改善のためにも広く新生児マススクリーニングが行われることを望みたい．

  レプチンは脂肪細胞から分泌され主に視床下部に作用して食欲の抑制やエネルギー消費の亢進よって体重減少をきたす分子である．一方でレプチン受容体は血球系細胞にも発現しており免疫系に対する作用も知られるようになり，それとともにレプチンの自己免疫疾患における意義も次第に明らかとなった．多くの自己免疫疾患でレプチンが増悪因子として作用していることが示されており，レプチンシグナルの阻害療法が自己免疫疾患の新しい治療方法となる可能性が示唆されている．本稿では現状までの報告をふまえて，免疫系におけるレプチンの意義について概説する．

  脳や脊髄など中枢神経系の血管は，血液脳関門という特殊な構造を形成することで，血管系から中枢神経系への病原体や化学物質，免疫細胞の侵入を防ぎ中枢神経系の恒常性を極めて高度に維持している．しかしながら，中枢神経系においても病原体や免疫細胞の侵入に伴う疾患が実際に存在し，それはすなわち血液脳関門の破綻に伴う侵入口（ゲート）が形成されていることを意味する．近年までこのゲート形成の分子機構はほとんど明らかになっていなかった．著者らは，中枢神経系の難病疾患である多発性硬化症のマウスモデルを用いて，血液脳関門におけるゲートの形成部位と形成機構，及びその分子基盤として局所においてNF-κB経路とSTAT経路の同時活性化により炎症を誘導・維持する機構である「炎症回路」を明らかにした．

  Deficiency of interleukin thirty-six receptor antagonist（DITRA）とCARD14 mediated psoriasis（CAMPS）は近年病因が明らかにされた皮膚科領域の自己炎症性疾患である．本稿ではそれぞれの疾患の病因遺伝子IL36RN遺伝子とCARD14遺伝子について概説し，DITRAの代表的疾患である尋常性乾癬を伴わない膿疱性乾癬（汎発型）と，CAMPSの代表的疾患である毛孔性紅色粃糠疹V型について臨床症状，治療法について述べる．

  メソトレキセート（MTX）関連リンパ増殖疾患は，MTX内服中に認められたリンパ増殖疾患の総称である．MTX中止のみで自然退縮する例があることから発現にMTXとの関連があると考えられているが，偶然の合併や関節リウマチに伴うものも含まれている可能性もあり，疫学なども含めてまだ不明点の多い病態である．稀ではあるが近年報告が増加しており，EBウイルスとの関連性，細胞性免疫との関連性などが報告されている．今後も症例を集積し，病態やリスク因子，バイオマーカーなどを探索し検討していくことが重要である．

  RAG1/RAG2遺伝子変異により発症する疾患は，重症複合免疫不全症からある種の自己免疫疾患まで，多様な臨床スペクトラムを示すことが明らかにされている．このような臨床症状の多彩さは，遺伝子変異により規定される酵素活性の差のみでなく，多様な環境因子や，場合によってはRAG1/RAG2遺伝子に起こる第二変異によってもたらされることも知られている．残存する酵素活性により分化した少数の自己応答性T細胞クローンにより惹起される炎症病態はTh2に偏倚し，皮膚を含む全身臓器の炎症を特徴とする特有の臨床像を示し，Omenn症候群として知られている．本総説ではOmenn症候群を中心にRAG1/RAG2遺伝子変異に起因する疾患の分子病態について解説する．さらに，RAG1/RAG2以外の，V(D)J再編成に関与する分子群の異常により発症するOmenn類似症候群についても言及する．

  川崎病は乳幼児に好発する全身性の血管炎である．川崎病における脳症の合併例は0.1％と少ないが，近年，学童期以降の患者におけるclinically mild encephalitis/encephalopathy with a reversible splenial lesion（MERS）の報告が散見される．著者らはMERSを合併した川崎病の2歳女児を経験した．患児は発熱2日目に全身性間代性痙攣を生じ，その後も意識障害が遷延した．第3病日の頭部MRIで脳梁膨大部に拡散強調像で高信号，apparent diffusion coefficient（ADC）で低信号を呈する病変を認め，脳波では後頭部から頭頂部に高振幅徐波を認めた．また，同日川崎病の主要症状6 項目を満たした．これらの所見から，MERSを合併した川崎病と診断した．計4 g/kgの免疫グロブリン療法とステロイドパルス療法を行ったが，解熱も炎症マーカーの改善も認めず，意識障害が遷延した．第9病日にインフリキシマブ（IFX）を投与したところ，数時間後には解熱し，他の川崎病症状と意識障害も速やかに改善した．川崎病の再燃，冠動脈および神経学的後遺症なく経過した．IFXがIVIGやステロイド抵抗性のMERSを合併した川崎病症例に対する有効な治療選択肢になる可能性があり，さらなる症例の集積が望まれる．

  目的：セルトリズマブペゴル（CZP）の日本人関節リウマチ患者に対する実臨床における安全性および有効性を検討する．方法：関節リウマチ患者を対象とした製造販売後調査において，CZPを投与された2579名について評価した．24週間の調査期間における有害事象が記録された．疾患活動性はDisease Activity Score 28（DAS28）-ESRおよびDAS28-CRPによりCZP投与開始前，12週および24週目，もしくは中止時に評価した．結果：CZPの総暴露期間は1313.8患者・年であった．有害事象は658名（25.5％）で報告された（100患者・年あたり73.68件）．主な重篤有害事象は肺炎，帯状疱疹，間質性肺疾患（それぞれ100患者年あたり2.06，1.29，1.22）であった．投与開始時の疾患活動性はDAS28-ESRが4.77 ± 1.34，DAS28-CRPが4.21 ± 1.27であり，最終観察時までの変化量はそれぞれ−1.29 ± 1.46および−1.30 ± 1.42であった．EULAR改善基準に基づく中等度改善以上の割合は約65％，長い罹病期間，生物学的製剤使用歴，およびMTX非併用がEULAR基準による低い有効性と関連していた．結論：本中間解析において，新たな安全性上のシグナルは認められなかった．CZPを投与した患者の約2/3で有効性が認められた．

  IgG4関連疾患は，高IgG4血症と罹患臓器へのIgG4陽性形質細胞の著明な浸潤，特徴的な花筵用線維化ならびに閉塞性静脈炎を呈する慢性炎症性疾患である．現在その治療にはステロイドが第一選択薬で有効である反面，再燃しやすいことも広く知られている．そして再燃例などの重症例にはリツキシマブなどの生物学的製剤の有効性が立証されている．IgG4関連疾患に関する重要なMechanistic-insightsの多くが，リツキシマブ治療により寛解した臨床研究の経験から得られている．欧米では既にこれらの治療による多くの知見があり，最先端の科学技術による基礎研究とのコラボレートによる研究成果が報告されている．実際に，米国のRagon Institute of MGH, MIT, and HarvardとMassachusetts General Hospital（MGH）との共同研究により，最近になってIgG4関連疾患患者の病態形成における5つの重要な知見が報告されている．1）IgG4⁺形質芽細胞とCD4⁺細胞障害性T細胞（CD4⁺cytotoxic T lymphocyte: CD4⁺CTLs）がクローナルに増殖．2）罹患臓器にCD4⁺CTLsが多数浸潤．3）組織のCD4⁺CTLsは細胞障害性・炎症性サイトカインを産生．4）リツキシマブ治療によるCD4⁺CTLs細胞数の減少は臨床的寛解と相関．5）IL-4⁺濾胞性ヘルパーT細胞（T follicular helper T: T_FH）が濾胞外に多数浸潤し，IgG4へのクラススイッチに関与．これらの事実より活性化した形質芽細胞，CD4⁺CTLs, T_FH細胞のクロストークがIgG4関連疾患の特異な病態を形成しているものと推察される．