ドパミン神経伝達には，統合失調症陽性症状（幻覚・妄想）と関連すると考えられる高濃度のドパミンにのみ反応する低感度のphasic 相，パーキンソン病様運動障害や高プロラクチン血症と関連する低濃度のドパミンで反応する高感度のtonic 相，行動のモチベーションと関連する中濃度のドパミンで反応する中感度のintermediate 相がある．我々はヒト型ドパミンD₂ またはD₃ 受容体の発現密度が異なるCHO 細胞株を樹立してドパミンに対する感度レベルの異なる系を作成し，ドパミンD₂ 受容体部分アゴニストおよび抗精神病薬のin vitro 薬理作用を評価した．ドパミンD₂ 受容体発現細胞において，アリピプラゾールを含む部分アゴニストは，低発現・低感度レベル（高ドパミン濃度で反応）細胞においてアンタゴニストとして，中発現・中感度レベル細胞において部分アゴニストとして，高発現・高感度レベル細胞においてアゴニストとして作用した．アリピプラゾールのドパミンD₂ 受容体に対する固有活性は，統合失調症患者の陽性症状改善効果が不十分であった部分アゴニストよりも低く，また，パーキンソン病様運動障害を生じた部分アゴニストよりは高かった．アリピプラゾールの適した固有活性が優れた臨床特性（有効性と副作用の乖離）に寄与していると考えられる．アリピプラゾールを含む部分アゴニストはドパミンD₃ 受容体発現細胞においても部分アゴニスト作用を示した．統合失調症患者において抗うつ効果が報告されている抗精神病薬は，ドパミンD₃ 受容体発現細胞と比べてドパミンD₂ 受容体発現細胞に対して，より低濃度でアンタゴニスト作用を示した．これらの抗精神病薬の低濃度でのドパミンD₂・D₃ 受容体アンタゴニスト作用の乖離が抗うつ効果に寄与している可能性がある．

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ドチヌラド（ユリス^®錠）は、（株）富士薬品で創製され、第Ⅲ相試験から持田製薬（株）とともに開発され2020年1月「痛風・高尿酸血症」を適応症として製造販売承認された。本剤は選択的で強力な尿酸トランスポーター1（urate transporter 1:URAT1）阻害作用を示し、さらに、肝障害の原因の1つと考えられているミトコンドリア呼吸阻害やCYP2C9阻害による薬物相互作用が少ないと期待される新規の選択的尿酸再吸収阻害薬（selective urate reabsorption inhibitor: SURI）である。

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オピオイド受容体調節薬であるナルメフェン（セリンクロ^®）は，日本，EU，および他の国々で，アルコール依存症患者における飲酒量低減で承認されている．本稿では，ナルメフェンの薬理学的特徴とアルコール依存症治療としてのナルメフェンの飲酒前頓用による有効性と安全性について紹介する．エタノールは，μ-オピオイド受容体アゴニストであるβ-エンドルフィンや，κ-オピオイド受容体アゴニストであるダイノルフィンなどの内因性オピオイドの放出を増加させる．前臨床データは，ナルメフェンがμ-オピオイド受容体にアンタゴニストとして，κ-オピオイド受容体に部分アゴニストとして作用し，エタノール依存性およびエタノール非依存性ラットモデルで，エタノール自己投与を減少させることを示した．ナルメフェンは，β-エンドルフィン／μ-オピオイド受容体およびダイノルフィン／κ-オピオイド受容体システムのアルコールによる影響を調節すると考えられる．高飲酒リスクレベルの日本人アルコール依存症患者を対象とした，心理社会的治療と併用したナルメフェン飲酒前頓用の，多施設共同無作為化二重盲検第Ⅲ相試験で，ナルメフェン10 mgおよび20 mgは，プラセボと比較して，治療期12週の多量飲酒日数および総アルコール摂取量を有意に減少させた．24週の治療期間で，ナルメフェン10 mg群または20 mg群で5％以上発現し，発現割合がプラセボ群より2倍以上高かった有害事象は，悪心，浮動性めまい，傾眠，嘔吐，不眠症，食欲減退，便秘，倦怠感および動悸であった．有害事象の重症度の多くは軽度または中等度であった．以上より，ナルメフェンは，アルコール依存症治療に新しい選択肢として「減酒」を提供する．

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「ジスロマックR特別調査 (指定菌種を起炎菌とする感染症での臨床効果に関する調査)」(以下, 本調査) は, Haemophilzts injluazae, Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma属, Chlamydia pneumontae, Moravetla (Branhamella) catarrhalts, Peptostreptococcus属 (以下, 指定菌種) を起炎菌とする感染症に対するazithromycin (AZM; ジスロマック^®) の有効性の確認を主目的として実施した。有効性解析対象例307例について有効性の検討を行い, また, 安全性解析対象例327例について安全性の検討を行った。
有効性解析対象例307例における疾患領域別の有効率は, 呼吸器感染症が85.7%(114/133), 耳鼻科領域感染症 (副鼻腔炎) が90.7%(107/118), 歯科・口腔外科領域感染症が85.7%(48/56) であった。
菌種別の有効率は, H. influenzae 92.1%(93/101), S. pneumoniae 81.5%(75/92), Mycoplasma属94.1%(32/34). C. pneumniae 90.9%(10/11), M. catarrhalts 94.6%(35/37), Peptostreptococcus属84.6%(44/52) であった (複数起炎菌を含む)。
安全性解析対象例327例中11例に11件の副作用が認められ, 副作用発現症例率は3.36%(11/327) であった。重篤な副作用は認められなかった。

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15員環マクロライド系抗菌薬であるazithromycin (AZM;ジスロマック ^®) は, 本邦において2000年3月に承認を取得し, 同年6月に発売を開始した。ジスロマックダ特別調査 (小児に対する調査) は, 小児に対する安全性および有効性等の適正使用情報の確認を目的として2001年8月より調査を実施した。集積された778症例のうち718例を安全性解析対象例, 631例を有効性解析対象例とした.
安全性解析対象例718例のうち38例に39件の副作用が認められ, 副作用発現症例率は5.29%(38/718) であった。主な副作用は,「下痢」19件,「嘔吐」7件であり, 重篤な副作用は認められなかった。
また, 添付文書の「使用上の注意」で注意喚起を行っている2歳未満の「胃腸障害」の副作用は8.57%(12/140) の頻度で認められた。重篤度はいずれも軽微であり, 転帰については軽快または消失・回復が確認された。
同様に「使用上の注意」で注意喚起を行っている「白血球数減少」および「好中球数減少」の副作用発現症例率は, それぞれ0.68%(3/442), 0.53%(2/376) であった。
有効性解析対象例631例における呼吸器感染症 (咽喉頭炎, 急性気管支炎, 扁桃炎, 肺炎) の有効率は88.8%(523/589), 耳鼻科領域感染症 (中耳炎) の有効率は85.7%(36/42) であった。
呼吸器感染症のうち起炎菌が同定された症例は, 複数起炎菌症例を含み226例であった。主な起炎菌別の有効率は, Mycoplasma 属が93.1%(122/131), Streptococcus pneumoniae が84.6%(11/13), Haemophilus influenzae が77.1%(27/35) であった。

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Azithromycin (AZM, ジスロマック^® 錠250mg, ジスロマック^® 細粒小児用およびジスロマック ^® カプセル小児用100mg) の使用成績調査を, 2000年から3年間にわたり連続調査方式を用いて実施した。全国278施設の医療機関から4,622例の調査票を収集し, 安全性解析対象症例3,745例, 有効性解析対象症例3,126例について安全性, 有効性の検討を行った。
安全性解析対象症例3,745例中90例に114件の副作用が認められ, 副作用発現率は2.40%(90/3,745) であった。主な副作用は,「下痢」30件,「嘔吐」15件,「アラニン・アミノトランスフェラーゼ (ALT) 増加」11件,「アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) 増加」7件,「悪心」6件であった。
適応疾患群別の有効率は成人の浅在性化膿性疾患82.0%(418/510), 呼吸器感染症82.0%(858/1,046), 耳鼻科領域感染症 (副鼻腔炎) 80.0%(92/115), 歯科・口腔外科領域感染症89.4%(320/358), 小児の呼吸器感染症80.8%(813/1,006), 耳鼻科領域感染症 (中耳炎) 69.2%(63/91) であった。
また, 剤形別に錠剤, 細粒剤, カプセル剤の服薬率 (用法・用量に従い服薬できた割合) はそれぞれ97.5%(2,312/2,372), 93.5%(1,128/1,206), 97.1%(133/137) であった。
以上, 安全性, 有効性, 服薬コンプライアンスともに良好な成績であった。

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MHLW launched a committee called “the Evaluation Committee on unapproved or Off–labeled Drugs with High Medical Needs” in 2009 in order to address the issue that many unapproved drugs or off–label uses of drugs are approved in the other developed counties but not in Japan. The MHLW's initiative worked well to let academia and industry collaborate to resolve the situation and showed certain progress, although there has been some issue remained. For example, difference in dosage approved among countries still exist in many cases and generally high dose which is approved in other countries is not approved in Japan. Much effort is needed to get approval of off–label use drug and fill the gap between the indication and clinical practice in pediatric setting. Also burden to development unapproved drug need to be appropriately taken care off. As is often the case with the discussion with regulatory bodies, Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) has tendency to mandate clinical trial for the drug, which seems unnecessary from academia and industry's perspective.

In this article, our experience to get approval of off–label indication of methylprednisolone for the indication of acute exacerbation of Multiple Sclerosis (MS) was introduced. The safety and efficacy of intravenous methylprednisolone pulse therapy for the patients with MS has been well established and it's used as a standard treatment world widely including Japan with the guideline recommendation. However MHLW judged that there is not enough evidence in Japanese patients and requested to conduct a surveillance of drug utilization to assess actual usage of intravenous methylprednisolone pulse therapy for the Japanese patients with MS. The surveillance was led by Japanese Society of Neurology and twenty–eight neurology department of major hospital all over the Japan participated. Based on the result, “Kochi” application was accepted and the result was published by international journal. Eventually it became good example to use real world evidence for regulatory approval, which have been hot topics these days. In the future it would be desirable to establish more efficient way to collect real world data and across hospital disease registry would be one of the options.

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ルタテラ^Ⓡ静注は、ソマトスタチン受容体（SSTR）陽性の神経内分泌腫瘍（NET）の治療における国内初となるペプチド受容体放射性核種療法の放射性医薬品である。本剤は放射性ルテチウム177（¹⁷⁷Lu）で標識されたソマトスタチンアナログであり、静脈から投与後、ソマトスタチン受容体に結合し、腫瘍細胞内に取り込まれ、¹⁷⁷Luから放出されるベータ線がDNA損傷を惹起し、細胞増殖抑制作用を発揮する。海外第Ⅲ相試験NETTER-1では、SSTR陽性の切除不能または遠隔転移を有する中腸NET患者を対象として、有効性および安全性が確認され、2017年9月に欧州31カ国において承認を取得し、その後、米国、カナダ、韓国、台湾等で承認を受けた。日本では、SSTR陽性の切除不能または遠隔転移を有する膵、消化管または肺NET患者を対象とした国内第Ⅰ/Ⅱ相試験にて有効性および安全性が確認され、2021年6月に承認を取得した。

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 体外フォトフェレーシス（ECP）は，ステロイド抵抗性または不耐容の慢性移植片対宿主病（GVHD）の治療法として2020年12月に日本で承認された。ECPの作用機序のすべては解明されていないが，リンパ球のアポトーシス誘導，抗原提示細胞集団およびサイトカイン産生の変化，制御性T細胞の誘導，骨髄由来免疫抑制細胞の増加，B細胞シグナルおよびB細胞集団の変化などの免疫調整作用を介し，慢性GVHDの病態を改善すると考えられている。これまでに欧米を中心に，慢性GVHD患者を対象としたECPの多くの臨床試験成績が報告されており，ECPは多くの臓器で奏効を示すが特に皮膚，口腔粘膜，肝臓での奏効割合が高いこと，ステロイド投与量の減量や全生存期間の延長が達成できること，ECP治療の忍容性が示されている。日本の実臨床においてECP治療の有効性と安全性に関する情報を蓄積していくことが今後の課題である。

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フェソテロジンはムスカリン受容体拮抗作用を作用機序とする新規過活動膀胱治療薬である．経口投与後，速やかに活性代謝物である5-ヒドロキシメチルトルテロジン（5-HMT）に加水分解され，血液中にフェソテロジンは検出されない．5-HMTは，ムスカリン受容体のいずれのサブタイプ（M₁～M₅）に対しても高い親和性を有し，各サブタイプ発現細胞でのアセチルコリン誘発反応，摘出排尿筋のカルバコール誘発収縮および電気刺激誘発収縮を抑制した．In vivoでは，無麻酔ラット膀胱内圧測定試験で，排尿圧力低下，膀胱容量増加および収縮間隔延長作用を示した．さらに，ヒト排尿筋，膀胱粘膜および耳下腺組織における結合親和性，ならびにアセチルコリン誘発膀胱収縮および電気刺激誘発流涎に対する抑制作用の比較から膀胱組織選択的な抗コリン作用が示唆された．また，中枢移行性が低いことが確認され，フェソテロジン投与による中枢のムスカリン受容体機能への影響は少ないと考えられた．フェソテロジンの臨床投与量は4 mgと8 mgである．臨床薬理試験で血漿中濃度は，2用量間で2層性を示した．臨床試験で，フェソテロジンは，プラセボやトルテロジンより過活動膀胱の症状を有意に改善し，その効果は用量依存的であった．実臨床に近い可変用量のデザインを用いた治療満足度試験では，患者の半数が8 mgへの増量を希望し，その結果8割の患者がフェソテロジンの治療に満足と回答した．この結果より，4 mgで効果に不満足でも忍容性がある場合は，増量により満足に至る可能性が示された．日本人を対象とした長期試験では，遅発性の有害事象は認めず，忍容性は良好であった．フェソテロジンは，患者の状態に合わせ4 mgと8 mgを有効に使い分けることで，患者の治療満足度を向上し，OAB治療で重要な治療継続率の向上に繋がることが期待される．

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GLP-1受容体作動薬（GLP-1 RA）は2型糖尿病患者における良好な血糖コントロールを達成するために効果的な薬剤である．中でも，経口セマグルチドはアメリカ，ヨーロッパ，および日本で承認されている経口摂取が可能な唯一のGLP-1 RAである．この薬剤の登場により，注射によるGLP-1 RAの投与に抵抗のあった2型糖尿病患者においても，糖尿病発症のより早期でGLP-1RAの使用が可能になり，患者に経口薬の価値ある選択肢を提供することができるようになった．経口セマグルチドの有効性と安全性は9,543例（日本人1,293例）の被験者を含む第Ⅲ相臨床試験（PIONEER試験）で評価された．本臨床試験は10の試験で構成され，そのうち2試験は日本での国内臨床試験だった．全試験を通じて，経口セマグルチドによる良好な血糖コントロールと体重減少への影響が示された．承認された最高用量である経口セマグルチド14 mgは，対照群であるプラセボ，エンパグリフロジン，デュラグルチド，シタグリプチンと比較してHbA1cを有意に低下させ，リラグルチドに対しては非劣性であることが示された．経口セマグルチド14 mgは，プラセボ，シタグリプチン，リラグルチドに対しては体重減少に優越性を示し，エンパグリフロジンに対しては同等の体重減少への影響を示した．PIONEER試験において，経口セマグルチドの忍容性は良好であり，他のGLP-1RAと同様の安全性を示した．また，心血管アウトカム試験の結果から経口セマグルチドの心血管への安全性が示され，プラセボと比較して，心血管死および全死亡のハザード比が有意に減少していた．したがって，経口セマグルチドは2型糖尿病罹患の初期からのGLP-1RAsの開始という効果的な治療オプションをもたらし，2型糖尿病患者に新たに有効な選択肢を示したと考えられる．

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フォンダパリヌクスナトリウム（アリクストラ^®；以下フォンダパリヌクス）は，未分画へパリン（unfractionated heparin: UFH）のアンチトロンビン（antithrombin: AT）結合部位を完全化学合成した新規の抗凝固薬であり，以下に示す薬理学的データが得られている．（1）ATに結合し，そのトロンビン阻害作用には影響せずに活性化血液凝固第X因子（Xa因子）阻害作用を増強した．（2）in vitroの測定系では，UFHの約4倍の活性であった．（3）複数の実験系でトロンビン産生を阻害した．（4）プロトロンビナーゼ複合体の形成を阻害した．（5）動脈・静脈血栓モデルで血栓形成抑制作用を示し，その時間経過は血漿中の抗Xa活性と同様に推移した．（6）皮下出血モデルで，効果と安全性のマージンはUFHに比べて高かった．（7）血小板凝集を促進しなかった．（8）II型ヘパリン起因性血小板減少症（heparin-induced thrombocytopenia: HIT）の発症誘導の可能性は極めて低いことが示された．（9）静脈血栓溶解モデルでt-PAのフィブリノゲン溶解活性および血栓溶解作用を増強した．（10）活性化部分トロンボプラスチン時間（activated partial thromboplastin time: APTT）とプロトロンビン時間（prothrombin time: PT）を延長させたが，その程度は小さかった．（11）単回皮下投与後，最高血漿中濃度（C_max）には投与後約2時間で達し，消失半減期は14～17時間，絶対的生物学的利用率は101%であった．（12）in vitro試験では，臨床血中濃度での血漿タンパク結合率は97～98.6%で，主にATと結合した．（13）腎機能低下患者では，クレアチニンクリアランス（CLcr）の低下に伴い，AUC_0-∞が増加し，消失半減期が延長した．急性肺血栓塞栓症（pulmonary thromboembolism: PTE）および深部静脈血栓症（deep vein thrombosis: DVT）の初期治療を目的とした臨床第III相試験（海外・国内）では，フォンダパリヌクスの既定用量を1日1回反復皮下投与した結果，海外の試験では，対照薬であるUFHあるいはエノキサパリンと同等の治療効果と安全性が確認され，国内の試験でも治療効果が確認された．上述のデータを基に急性PTEおよびDVTの初期治療薬としての承認申請を行い，2011年1月にアリクストラ^®皮下注5 mg・7.5 mgの製造販売承認を得た．

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A Biosimilar is a biotechnology–derived product (biologic) which is comparable to an approved biologic in terms of quality, safety and efficacy. Biosimilars are different from generic drugs, which are bioequivalent to the original with identical active ingredients. Biosimilars are made from proteins which have a much more complicated molecular structure and therefore, exact copies cannot be made. Nowadays, biosimilars are gaining a lot of attention as several major biologic medicines are nearing their patent expiration and real world evidence of usage of biosimilars is accumulating in European countries, where the biosimilar infrastructure is more advanced than in the US and Japan.

Considering that Japan is facing soaring healthcare costs, biosimilars are expected to have a critical role to play in ensuring a sustainable healthcare system. In this respect, swift action should be taken to develop an infrastructure to encourage proper usage of biosimilars by increasing the correct understanding of biosimilars among healthcare providers and developing appropriate policies to promote biosimilar use across society.

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(Background)

Fremanezumab is a humanized IgGΔa/kappa monoclonal antibody developed for the prevention of migraine. It selectively binds to the calcitonin gene–related peptide (CGRP), which is considered to be intrinsically involved in the pathology of migraine, thereby inhibiting the binding of two isomers (α– and β–CGRP) to CGRP receptors and suppressing the activation of the trigeminal system. In Japan, marketing approval for fremanezumab was obtained for the indication of “inhibition of migraine attacks” in June 2021. Two dosing regimens, once every 12 weeks (quarterly) and once every 4 weeks (monthly), are available.

(Clinical studies)

In a global phase 3 study in patients with chronic migraine (CM) (the HALO CM study), least squares mean ± standard deviation changes from baseline in the monthly average number of headache days of at least moderate severity (average during the 12–week period after the first dose), the primary endpoint, were −4.3 ± 0.3 days in the fremanezumab 675mg quarterly group (Q group) and −4.6 ± 0.3 days in the fremanezumab 225mg monthly group (M group). These were significantly shorter than the −2.5 ± 0.3 days in the placebo group (P group), thus demonstrating the superiority of fremanezumab to placebo (p < 0.0001, Wilcoxon rank–sum test). Common adverse drug reactions in the fremanezumab groups were injection site pain, induration, and erythema, of which most were mild or moderate. In the Japan–Korea joint phase 2b/3 study in patients with CM in Japan and Korea conducted after the HALO CM study, changes from baseline in the monthly average number of headache days of at least moderate severity (average during the 12–week period after the first dose), the primary endpoint, were −4.1 ± 0.4 days in the Q group and −4.1 ± 0.4 days in the M group. These were significantly shorter than the −2.4 ± 0.4 days in the P group, again demonstrating the superiority of fremanezumab over placebo (p < 0.001, ANCOVA). Adverse drug reactions observed in the fremanezumab groups were injection site pruritus, pain, induration, and erythema, and many of these reactions were mild or moderate.

Conclusion

The results of these two studies in patients with CM were similar regardless of race or region. Quarterly and monthly subcutaneous administration of fremanezumab to such patients is expected to become a new treatment option.

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Tolvaptan is a selective vasopressin V₂ receptor antagonist that blocks binding of arginine vasopressin (AVP) to V₂ receptors in collecting duct of kidney, thereby inducing water diuresis (aquaresis) without depletion of electrolytes. Tolvaptan was firstly approved as an aquaretic agent for treatment of hyponatremia including syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone and for treatment of fluid volume overload in heart failure and cirrhosis.

Tolvaptan was also approved for ADPKD. ADPKD is the most common genetic kidney disease and caused by mutations in PKD1 or PKD2. Fluid-filled cysts develop and enlarge in both kidneys, eventually leading to kidney failure. Several signaling pathways have been demonstrated in the pathogenesis of ADPKD. cAMP plays an important role in cyst growth by promoting cell proliferation and fluid secretion. Antagonism of AVP by tolvaptan suppressed AVP-induced cAMP production and renal cyst growth. In some animal models, tolvaptan showed suppression of cyst growth and renal injury, and delayed the onset of end-stage renal disease.

In the Phase 3 clinical trial in ADPKD patients (TEMPO 3:4), 3-year treatment with tolvaptan slowed the disease progression including increase of kidney volume and decline in renal function. The therapeutic efficacy of tolvaptan in patients with late-stage ADPKD was confirmed in another 1-year Phase 3 REPRISE trial.

Tolvaptan is a first and only approved drug for treatment of ADPKD and it provides therapeutic option to suppress both cyst growth and decline of kidney function across the globe.

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パルボシクリブは世界で最初のサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4および6阻害薬であり，CDK4または6とサイクリンDから成る複合体の活性を阻害することで細胞周期の進行を停止させ，腫瘍の増殖を抑制すると考えられる．非臨床モデルを用いた検討でパルボシクリブに感受性を示す細胞株の多くがエストロゲン受容体（ER）陽性であることが確認され，パルボシクリブが抗腫瘍効果を示すには網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）の発現が必要であることが確認された．また，ER陽性ヒト乳がん細胞株を用いた試験から，抗エストロゲン薬との併用投与による抗腫瘍作用の増強が確認された．これらの非臨床試験データに基づき，ホルモン受容体陽性・ヒト上皮増殖因子受容体2陰性（HR＋/HER2－）の進行・再発乳がんに対し抗エストロゲン薬との併用を行う臨床試験を行った．進行乳がんに対する全身抗がん療法歴のないER＋/HER2－の閉経後進行乳がん女性患者を対象としてパルボシクリブ＋レトロゾール併用投与の効果をレトロゾール単独投与と比較したPALOMA-2試験では，パルボシクリブ併用投与群で主要評価項目である無増悪生存期間（progression-free survival：PFS）の有意な延長が認められた．抗エストロゲン薬を用いた内分泌療法に抵抗性を示したHR＋/HER2－の進行乳がん女性患者を対象とし，パルボシクリブ＋フルベストラント併用投与の効果をフルベストラント単独投与と比較したPALOMA-3試験では，中間解析において主要評価項目であるPFSに統計学的に有意な延長が認められたため，試験は有効中止となった．また，これらいずれの試験でも，パルボシクリブ投与群において有害事象による減量または休薬の割合は高かったものの，投与中止の割合はプラセボ投与群と大きく変わるものではなかった．

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