プロントジルからサルファ剤が見つかったように、初期のプロドラッグは偶然発見されたものが多い。近年のプロドラッグ開発では、たとえば難吸収性薬物の脂溶性をあげることで消化管吸収率を改善し、酵素の働きでもとの薬物に戻して薬効を発揮させることが意図的に実施された。これは、エステラーゼなど、活性化酵素の特性が十分に解明されてきたからであるといえる。しかしながら、活性本体の化学構造および活性化メカニズムが不明な場合には、プロドラッグ開発においてこの方法を踏襲することはできない。チエノピリジン系抗血小板薬はその1例であり、臨床試験が先行し、後に活性体の構造が明らかとなった。本稿では、チエノピリジン系薬剤の臨床成績にインパクトを及ぼした代謝活性化メカニズムの違いについて紹介する。

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要約：ビタミンK は，血液凝固，血管石灰化，骨・軟骨形成，細胞内シグナル伝達，細胞増殖・分化など生体内の様々な反応に関与するビタミンK依存性蛋白質の特定のアミノ酸配列（グラドメイン）中のグルタミン酸残基をγ-カルボキシグルタミン酸へ変換する酵素（γ-グルタミルカルボキシラーゼ）の補因子として働く．ビタミンK 依存性蛋白質の精密構造と高次機能，さらに細胞内に極微量で存在するビタミンK の再利用を可能にするビタミンK サイクルの調節機構の解明が進む一方で，ビタミンK 代謝の全容とビタミンK

の同定については未解明なままに残されている．本稿では，小腸におけるビタミンK の吸収機構，体内分布と組織内でのへの構造変換およびこの反応に関与する新規代謝酵素（UBIAD1）の諸性質と新規機能について最近の研究成果を紹介する．

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オキサトミドの血中濃度と臨床効果との関係は明らかでない. 今回, オキサトミド内服中の喘息患者6名 (2～17歳) の, オキサトミドとそのであるM-11, 活性を持たない代謝物であるM-5の血中濃度を測定し, 臨床効果との関係を検討した. オキサトミド内服2～4時間後の最高血中濃度は, オキサトミドが5.5～16.0ng/mlで, 従来の報告と同様, 実験的有効濃度と大きく乖離しないが個人差は大きく, M-11は4.5～44.3ng/ml, M-5は0.5～44.2ng/mlでオキサトミドと同じく個人差が大きい結果となった. オキサトミドの最高血中濃度は, オキサトミド内服中の月平均喘息点数と有意な関係になかったが, M-11あるいはオキサトミド+M-11の血中濃度は喘息点数と有意な負の相関関係を示した. M-5と喘息点数は有意な相関関係になかった. 検討症例数が少ないため今回の検討では確定はできないが, 薬理活性を有するオキサトミドとM-11の血中濃度を測定することがオキサトミドの臨床効果を検討する際に役立つ可能性があると考えられた.

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Breastfeeding is important for the mental and physical health of mothers and newborn babies. The amount of ethyl loflazepate, an antidepressant drug, excreted into breast milk is not well clarified. Here, we measured the plasma and breastmilk levels of ethyl loflazepate in two lactating women on the third day after delivery and their breastfed infants on the fourth day after birth. The metabolite in plasma and breastmilk was measured by liquid chromatography/mass spectrometry. The metabolite concentrations in the respective milks of case 1 were 35.1 ng/mL (relative infant dose was 2.3％) and the metabolite concentrations of case 2 were 35.0 ng/mL (relative infant dose was 3.9％). The metabolite concentrations in mothers’ and infants’ plasma of case 1 were 128.9 ng/mL (mother), 67.5 ng/mL (infant). The metabolite concentrations in mothers’ and infants’ plasma of case 2 were 99.9 ng/mL (mother), 28.2 ng/mL (infant). Adverse drug symptoms, such as respiratory disorder and drowsiness, were observed in the case 1 infant from immediately after birth to day 2 and in the case 2 infant from immediately after birth until discharge on day 8. The present case report can contribute to the pharmacotherapy in pregnant and postpartum women with depression.

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プラスグレルは第三世代のチエノピリジン系抗血小板薬であり，他のチエノピリジン系抗血小板薬と同様にを介して抗血小板作用を発現するが，作用発現が早く，強力で安定した抗血小板作用を示す．また，プラスグレルは，血小板上のADP 受容体の一種であるP2Y₁₂ に選択的かつ非可逆的に結合して作用を発現し，強力な抗血栓，病態モデル改善作用を示す．プラスグレルの代謝を第二世代のクロピドグレルと比較すると，いずれの薬剤もチオラクトン中間体を経てが生成されるが，チオラクトン中間体の生成には両剤で大きな違いが存在する．プラスグレルは小腸での吸収時に速やかに加水分解を受けチオラクトン中間体へと代謝されるのに対し，クロピドグレルは小腸では殆ど代謝を受けずに，肝臓において加水分解を受け，大部分は活性のないカルボン酸体へと変換してしまうため，プラスグレルの方がの産生効率が高い．また，クロピドグレルでは，加水分解を免れた化合物のみチトクロームP450（CYP）による酸化代謝を受けチオラクトン中間体が生成するが，この酸化代謝にはCYP2C19 の寄与が大きいため，その遺伝子多型の影響を受けやすい．プラスグレルの臨床試験は，海外において先行して実施され，“強力な効果，迅速な作用発現，一貫した反応性”というコンセプトのもと，クロピドグレルを対照薬とした差異化試験が実施され，最終的に，大規模なイベント試験である第Ⅲ相試験（TRITON-TIMI 38 試験）において，平均15 ヵ月の観察期間で心血管死亡，心筋梗塞ならびに脳卒中の複合エンドポイントは19％有意に低下（12.1％ vs. 9.9％）した．国内では，海外用量とは異なる日本人に適した用量を慎重に選定し，第Ⅲ相試験としてPRASFIT-ACS およびPRASFIT Elective 試験が実施され，これらの試験成績に基づき 2013 年6 月に承認申請が行われ，2014 年3 月に国内に於ける製造販売承認を取得し，現在上市されている．

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For diagnosis of seizure type and epilepsy syndrome, we always take all the three aspects of 1) history and symptoms (symptomatology), 2) EEG (clinical neurophysiology) and 3) neuroimaging into account, and thus an appropriate treatment approach based on both short- and long-term concerns is individualized.
Recent advances in clinical epileptology on the three aspects (i, ii, iii) and on genetic analysis (iv, v) are briefly introduced as follows.
i) Wide-band EEG analysis
Clinical EEG provides us with diagnostic information of epileptogenicity by epileptiform discharges, i.e., spikes, sharp waves, which reflects the paroxysmal depolarization shifts (PDS) in the epileptic neurons. Currently advanced technology has enabled us to record wide-band EEG: direct current (DC) shifts (Ikeda et al., 1996) and high frequency oscillation (HFO) (Bragin et al., 1999). The both conditions occurred together as early as electrodecremental pattern occurred or earlier than conventional ECoG changes, and that ictal DC shifts happened earlier than HFO on some occasions, that may suggest more active role of glia (Imamura et al., 2011).
ii) Amygdalar enlargement in patients with temporal lobe epilepsy (TLE).
With absence of hippocampal atrophy (HA), some patients with TLE clearly showed amygdalar enlargement on focus side; they had older onset age and better seizure control than HA. It may be a subtype of TLE (Mitsueda-Ono et al., 2011).
iii) Focal epilepsy syndrome as antibody-mediated gray matter disease?
Recently delineated antibodies to cell surface antigens such as anti-VGKC antibody, anti-GAD antibody or anti-NMDA receptor antibody could develop chronic epileptic condition, being apart from so-called acute limbic encephalitis with ovarian teratoma.
iv) Gentic abnormality in epilepsy other than channelopathy
Abnormality of LGI1 gene is responsible for autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy (ADLTE), where synaptic transmission could be impaired. Clinically significant divergence in symptoms and the degree of abnormality within family as well as between families remains to be solved (Kawamata et al., 2010).
v) Genetic polymorphism in CYP2C19 in drug choice
Information of genetic polymorphism in CYP2C19 could individualize drug choice and its dose in advance (Yasuda et al., 2009)

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【目的】既に演者らはBisphenol A (BPA)の強力なエストロゲン4-Methyl-2,4-bis(p-hydroxyphenyl)pent-1-ene (MBP)がラット肝ミクロソームとサイトソールの共存下(S9)でのみ生成することを明らかにしている。そこで今回、この興味深いBPAの代謝的活性化機構について更に検討を加えた。【方法】１）代謝的活性化に関与する各因子に関する検討：ラット肝ミクロソーム中のチトクロームP450(CYP)の関与を明らかにするため、分子種選択的阻害剤やCYP抗体存在下における活性化への影響について検討した。また、サイトソール中の因子に関してはサイトソールの各硫安分画画分とミクロソームとの組合せ系による活性化の再構築を試みた。２）活性化機構に関する検討：活性化反応におけるラジカル中間体生成の可能性に関してアスコルビン酸やα-トコフェロール添加の影響について検討した。３）活性化の評価：HPLCによるMBPの生成及び組み換え酵母を用いたレポーター・アッセイによるエストロゲン活性測定により評価した。【結果及び考察】１）代謝的活性化に関与する因子：本活性化反応は検討したCYP阻害剤のうち、SKF 525-A,α-ナフトフラボン, ケトコナゾールにより強く抑制された。また、抗CYP 3A2抗体によってもほぼ完全に阻害された。従って、ミクロソーム中の因子としてCYP, 特にCYP3Aの関与が明らかとなった。一方、サイトソール中の因子に関しては50~70 %硫安分画画分との再構成系において最も強い活性化の再構築が認められた。２）活性化中間体としてのラジカルの生成：MBPの生成はラジカル・スカベンジャーのアスコルビン酸やα-トコフェロール添加により強く阻害された。従って、この活性化機構としてC-phenyl結合の解裂により生成される4-isopropenylphenolラジカルの２量体化が強く示唆された。

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The three-dimensional arrangement of biologically essential functionality has been called a topographical pharmacophoric pattern. The 2-D matrix comprised of the interatomic distances of the pharmacophoric pattern reflects the 3-D arrangement of the pattern. The geometrical matching system utilizing this 2-D matrix instead of the 3-D structure has been established to save the computation time. Application of the system to the study of angiotensin-converting enzyme inhibitor and anti-inflammatory drug in Cambrige crystal data base are summarized.

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Points①ヌクレオチド系アゴニスト（2-MeS-ADP）または非ヌクレオチド系アンタゴニスト（AZD1283）が結合したヒトP2Y12 の結晶構造が決定された．②P2Y12 のリガンド結合ポケットは2 つに分かれており，2-MeS-ADP はポケット1と2 にまたがって結合しており，AZD1283 はポケット1 のみに分子の長軸の方向を変えて結合していた．③P2Y12 の細胞外領域は可動性が高く，かさ高い内因性リガンドであるADP の結合ポケットへのアクセスを可能とする．④ポケット入口や細胞外領域は正電荷を帯びており，リン酸基などで負電荷を帯びた2-MeS-ADP が結合すると，リガンドを包み込むような構造変化を起こす．⑤立体構造からのシミュレーションにより，チエノピリジン系抗血小板剤であるプラスグレルのはポケット2 に結合していることが推定された．

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脳死判定検査に入る前に,まず薬物の影響がないことを確認しなければならない。しかし,薬物の影響消失に関する全国共通のリストおよび実践的なガイドラインは存在しない。筆者らは,脳死判定に影響を与える29種類の薬物について調査した。有効血中濃度域が判明しているものは12種類しかなく,血中濃度測定可能な薬物も少ない。16種類の薬物にはが存在した。作用持続時間および半減期が判明しているものは,それぞれ21種類,28種類であった。薬物の作用持続時間と半減期を組み合わせて,H時間(作用持続時間+半減期),D時間(作用持続時間+濃度が1/10になるまでの時間),F時間(半減期の4倍の時間)を算出した。重症脳損傷患者10例の薬物の血中濃度測定を実施し,作用持続時間,半減期,H時間,D時間,F時間のうち,どれが薬物の影響消失の目安として最も適切なのかという観点で検討を行った。薬物の影響が消失していると判定するためには,総合的判断が必要である。作用持続時間と半減期が明らかな場合にはH時間を影響消失の目安とし,半減期のみ明らかな場合には半減期の4倍の時間を目安とするのが妥当である。また,が存在する場合には,その影響も十分に考慮する必要がある。筋弛緩薬の場合には,四連反応比が0.9以上を目安とするのが適切である。これらをもとに実践的なガイドラインの1例を作成した。

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Pharmacokinetic studies on plasm a level, tissue distribution, metabolism and excretion of perindopril erbumine, an ACE inhibitor, were performed in fasting male rats after single oral administration of ¹⁴C-perindopril erbumine (¹⁴C-DW-7950) at a dose of 0.5 mg/kg.
1. The radioactivity in plasma reached the C_max of 88 ng eq./ml at 1 hr and the elimination half-lives were 2.1 hr (2-8 hr) and 34 hr (24-72 hr).
2. After single oral administration, the radioactivity was rapidly distributed to tissues, reaching maximum levels at 1 hr in most tissues. At 8 hr, a high level of radioactivity was detected in the lung, pituitary gland, intestine, kidney and aorta, due to intensive localization of ACE in these tissues. At 168 hr, the level of radioactivity was reduced in all tissues.
3. The radioactivity was excreted within 168 hr into urine and feces at the rate of 39.7% and 58.7% of the dose, respectively. Biliary excretion of radioactivity was 31.2% within 48 hr. The total recoveries from urine, bile and carcass were 75.4% of dose, suggesting good gastrointestinal absorption.
4. After oral administration, an active metabolite, perindoprilat, was found and accounted for most of the total radioactivity in the plasma, lung, liver and kidney, and also in urine and feces.
5. In the study of dose-dependency, linear pharmacokinetics were observed.

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