SREBP-1cとインスリン作用、メタボリックシンドローム

抄録

　従来より、脂肪毒性仮説として、脂肪酸の過剰やトリグリセリドの蓄積状態が、インスリン分泌障害やインスリン抵抗性に関連していることが知られている。　SREBP-1cは、肝臓において脂肪酸、トリグリセリドの合成を支配する転写因子である。インスリン抵抗性モデル動物において、肝臓のSREBP-1cの活性化が報告されており、糖インスリン作用への影響が示唆されている。　我々は、メタボリックシンドローム病態形成におけるSREBP-1cの関与の検討を発生工学動物を用いて展開している。メタボリックシンドロームのモデル動物作製：肝臓SREBP-1cトランスジェニック／LDLR欠損マウスこのダブルミュータントマウスは、SREBP-1cの過剰発現により、血中トリグリセリド、レムナントリポタンパクの上昇、HDLコレステロールの低下、脂肪肝などメタボリックシンドロームの特徴を呈していた。このマウスでは、大動脈部にアテローマを自然発症した。SREBP-1cによる肝臓インスリン抵抗性：アデノウイルスを用いて肝臓や肝初代細胞に、SREBPを過剰発現すると、IRS-2の発現が低下し、PI3K/Aktリン酸化カスケードが抑制されインスリン感受性が低下した。プロモーター解析により、SREBPがIRS-2プロモーターに直接結合し、今回新たに同定したIRS-2の活性化因子Foxoとの拮抗阻害を起こしIRS2発現が抑制されることが示された。したがって、SREBPが直接肝臓のインスリン抵抗性を惹起させることが示された。　SREBP-1cによるインスリン分泌障害：インスリンプロモーターを用いてSREBP-1cをβ細胞に特異的に過剰発現させたマウスでは、糖負荷試験においてインスリン分泌能が低下し耐糖能異常を示した。単離したラ氏島は、トリグリセリドが蓄積し、サイズ、数とも減少していた。PDX１の発現低下やUCP2の発現亢進を認め、糖刺激性インスリン分泌の低下を認めた。　　このように内因性脂肪酸合成転写因子が、インスリン作用への障害を引き起こし、メタボリックシンドロームや糖尿病の病態に関与することが示され、SREBP-1cの治療標的としての可能性が示唆された。