症例報告
直腸肛門部悪性黒色腫の術後に両下肢の脱力をきたし免疫治療が奏効したpost-surgical inflammatory neuropathyの1例
2020 年 60 巻 11 号 p. 762-767
詳細
2020 年 60 巻 11 号 p. 762-767
症例は59歳男性．直腸肛門部悪性黒色腫に対し経肛門直腸腫瘍摘出術を受けた後，3日目より右優位の両下肢筋力低下と感覚鈍麻が出現した．神経伝導検査で脛骨・腓骨神経の複合筋活動電位の低下がみられ，軸索障害による多発ニューロパチーが示唆された．腓腹神経生検では神経上膜の血管周囲にリンパ球主体の炎症性細胞浸潤をみとめ，発症の経緯からpost-surgical inflammatory neuropathy（PIN）と診断した．ステロイド治療を開始し神経症状は著明に改善した．術後早期に末梢神経障害をきたした症例ではPINを考慮し，病態を把握するための検査を行い，適切な治療について検討する必要がある．
A 59-year-old man with past histories of bronchial asthma and chronic sinusitis underwent transanal resection of anorectal malignant melanoma with general anesthesia. On the third day after surgery, he presented with subacute weakness with right dominant hypoesthesia in the bilateral lower limbs. Tendon reflexes were diminished without pathological reflexes. Blood examination showed increased eosinophils (2,058/μl) and elevated serum immunoglobulin E (675.0 IU/ml). Cerebrospinal fluid examination showed elevated protein (200 mg/dl) without pleocytosis (<5/μl). A nerve conduction study suggested multiple mononeuropathy with motor and axonal dominance in the right tibial, peroneal, and sural nerves. Because of eosinophilia and his past medical history (i.e., bronchial asthma and chronic sinusitis), we initially suspected eosinophilic polyangiitis granulomatosis (EGPA) as the cause of postoperative polyneuropathy. However, his neurological symptoms did not improve despite the decreased eosinophil count after tumor resection, which was inconsistent with EGPA. We biopsied the left sural nerve to exclude EGPA and make a diagnosis. Pathological findings revealed no demyelination, axonal degeneration, or eosinophil infiltration with granuloma formation; however, lymphocyte-dominated inflammation was observed around the epineurial small vessels. Thus, the patient was diagnosed with early onset post-surgical inflammatory neuropathy (PIN) based on his clinical course and the pathological findings. On post-surgery day 48, oral administration of prednisolone (40 mg/day) was started. His neurological symptoms improved quickly and remarkably. Our case suggests that, when multiple mononeuropathy develops early after surgery, PIN should be considered as a differential diagnosis to initiate appropriate treatment based on the pathological condition of neuropathy.
手術後に発症する末梢神経障害は，手術操作に関連した損傷や，体位やタニケットによる圧迫が原因であることが一般的である．非常にまれだが，術後早期に発症する非外傷性・非圧迫性の末梢神経障害として，2010年にStaffらによってpost-surgical inflammatory neuropathy（PIN）が提唱され，病態として自己免疫性の炎症性機序が想定されている1）．我々は，直腸肛門部悪性黒色腫に対する術後の経過からPINが示唆され，ステロイド治療が奏効した1例を報告する．
症例：59歳，男性
主訴：右下肢の筋力低下
既往歴：気管支喘息，高血圧症，脂質異常症，慢性副鼻腔炎．
生活歴：喫煙歴なし，飲酒歴なし．
現病歴：2018年3月上旬に下血し前医に入院となった．下部消化管内視鏡検査で肛門歯状線部位に約3 cm大の腫瘍性病変を指摘され，同部位の生検で悪性黒色腫がうたがわれた．5月の造影腹部CTで直腸肛門部の腫瘍性病変と右鼡径部リンパ節の腫脹をみとめ，6月某日に当院の消化器外科に紹介された．18F-FDG PET/CT検査で同部位に限局した集積をみとめ（Fig. 1A），同科に入院となり経肛門直腸腫瘍摘出術および人工肛門造設術が施行された．術後3日目に右下肢の筋力低下が出現した．右下肢には感覚鈍麻が随伴し，徐々に左下肢にも筋力低下が進展したため，術後12日目に当科に紹介となった．
(A) PET/CT shows a tumorous lesion in the rectum (arrows) and a lymph node metastasis in the right groin (arrowheads). (B) T1-weighted gadolinium-enhanced (T1-Gd) MRI at 3.0 Tesla shows enhancement effects in the cauda equina and no abnormal findings in the spinal cord.
現症（術後12日目）：血圧136/84 mmHg，脈拍74/分，体温36.2°C，意識は清明．頸部リンパ節の腫脹なし，胸部聴診で心雑音・喘鳴をみとめず，腹部は開腹術後であり人工肛門が造設されていた．下腿浮腫や皮疹・紫斑はみとめなかった．脳神経に異常をみとめず，徒手筋力テスト（右/左）では両上肢での低下をみとめなかったが，腸腰筋3/4，大腿四頭筋・大腿屈曲筋3/3，脛骨筋・下腿三頭筋5/5と右近位筋に優位の筋力低下をみとめた．腱反射は上腕三頭筋反射と膝蓋腱・アキレス腱反射が両側で消失しており，病的反射は両上下肢で陰性であった．触覚が右大腿前面で鈍麻していたが，同部位を含めた両上下肢の温痛覚・位置覚・振動覚は正常であった．座位・立位保持や自力での歩行は困難であり，排尿・排便障害や，体位変換時における起立性低血圧など自律神経障害をうたがう所見はみとめなかった．
検査所見（術後12日目）：血液検査ではWBC 9,800/μl（好酸球21％（2,058/μl））と好酸球数が増加しており，赤沈1時間値96 mm，CRP 3.53 mg/dl，総IgE値675.0 IU/ml（>170.0）と各項目が上昇していた．髄液検査では細胞数 <5/μl，蛋白200 mg/dlと蛋白細胞解離をみとめたが，oligoclonal bandとmyelin basic proteinは陰性であった．IgG index値0.62であり，髄液細胞診は陰性であった．神経伝導検査（Table 1）では左正中神経，右腓骨神経，両側脛骨神経の複合筋活動電位（compound muscle action potential，以下CMAPと略記）振幅の低下，および左正中神経，右腓腹神経の感覚神経活動電位（sensory nerve action potential，以下SNAPと略記）振幅の低下をみとめ，多発ニューロパチーが示唆された．CMAPの波形の多相化や伝導ブロックはみとめず，軸索障害がうたがわれた．頭部MRIでは既知の慢性副鼻腔炎以外に異常所見をみとめず，術後の胸腹部造影CTでは神経症状と関連する異常所見はみとめなかった．脊髄MRIでは馬尾に造影効果をみとめたが，脊髄疾患をうたがう所見や，神経根に異常信号や腫大はみとめなかった（Fig. 1B）．
| MCS | Distal latency (msec) |
CMAP amplitude (mV) |
Conduction velocity (m/s) |
F-wave latency (ms) |
|
|---|---|---|---|---|---|
| Median | L | 4.5 | 4.2 | 58.2 | 33.3 |
| Peroneal | R | 7.2 | 2.4 | 30.2 | 73.2 |
| Tibial | L | 6.5 | 4.0 | 33.3 | 65.8 |
| Tibial | R | 5.4 | 3.9 | 33.5 | 43.6 |
| SCS | Peak latency (msec) |
SNAP amplitude (μV) |
Conduction velocity (m/s) |
||
|---|---|---|---|---|---|
| Median | L | 1.5 | 5.7 | 47.9 | — |
| Sural | R | 3.9 | 2.7 | 35.9 | — |
CMAP: compound muscle action potential; L: left; MCS: motor conduction study; R: right; SCS: sensory conduction study; SNAP: sensory nerve action potential.
入院後経過：気管支喘息や慢性副鼻腔炎の既往，および好酸球数の増加より，当初は末梢神経障害の原因として好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic polyangiitis granulomatosis，以下EGPAと略記）をうたがった．しかし，悪性黒色腫の多く，およびnivolumabの投与例の一部で好酸球増多をきたすこと2）3），手術による悪性黒色腫の切除やnivolumabの投与中止によって好酸球数が低下したにもかかわらず神経症状が進行したことから（Fig. 2），EGPA以外の原因を検討するため，術後29日目に左腓腹神経から神経生検を施行した．神経上膜の小血管周囲にリンパ球を主体とした炎症性細胞浸潤をみとめたが（Fig. 3A, B），血管の構造自体は保たれており，EGPAに特徴的な好酸球浸潤や壊死性血管炎を示唆する所見はみとめなかった（Fig. 3C）．有髄線維は保たれており（Fig. 3D），ときほぐし線維標本でも軸索変性像はみられなかった．血管周囲のリンパ球浸潤を認めたことと，術後早期に発症し亜急性に症状が進行したという臨床経過を合わせ，本例はPINと診断した．術後48日目からプレドニゾロン（40 mg/日）の内服を開始したところ症状は著明に改善し，術後84日目に自力での歩行が可能となった．CRP値はステロイド治療を開始するまでは2.0～5.0 mg/dl台であったが，開始後は2.0 mg/dl以下に低下した．症状やCRP値の経過は好酸球数の変動に相関しなかった（Fig. 2）．その後はプレドニゾロンを5 mg/日まで漸減したが症状の再燃はみられず，独歩可能な状態を維持している．
The patient presented with subacute weakness in the bilateral lower limbs on the third day after surgery for anorectal malignant melanoma. Although eosinophilia observed around the time of onset gradually improved after tumor resection and discontinuation of nivolumab, his neurological symptoms did not improve. He was diagnosed with post-surgical inflammatory neuropathy based on his clinical course and the pathological findings of sural nerve biopsy. His neurological symptoms and serum CRP levels improved quickly and remarkably after treatment with oral prednisolone (40 mg/day).
Longitudinal sections (A and B) and transverse sections (C and D). Hematoxylin and eosin staining (A to C) and toluidine blue staining (D). (A) Epineurial inflammatory cellular infiltration is observed. A high-magnification view of the boxed region in (A) is shown in (B). (C) Vascular structures are preserved. Epineurial small vessels in (C) are indicated by arrowheads. (D) Myelinated fibers are preserved. Scale bars = 200 μm (A) and 50 μm (B to D).
PINは，術後30日以内に生じた非外傷性の末梢神経障害のひとつとして，Staffらによって提唱された1）．PINの病態機序はまだ明確ではないが，末梢神経の病理学的な検討からは炎症性の細胞浸潤が主体であり，自己免疫性機序が想定されている．神経生検を行い病理学的にPINと診断した21例をまとめた報告によると（Table 2）1），臨床像としては，男性が48％で，年齢の中央値は65歳（24～83歳）であり，術後3日以内の発症が62％を占め，本例も同様であった．糖尿病や悪性腫瘍の既往を有する症例は少なく，誘因となった手術も整形外科領域や腹部領域など多彩であった．症状の分布は多巣性やびまん性であることが多く（71％），大半の症例で手術部位から離れた部位に症状がみられた．疼痛，感覚低下，筋力低下がほとんどの症例でみられ，本例のように下肢優位例が多かった．なお本例では，症状の局在は髄節や末梢神経の支配領域と一致しなかった．腸腰筋や大腿四頭筋の筋力低下と大腿前面の触覚鈍麻からはL2～3神経根領域の障害がうたがわれたが，同時に大腿屈筋群の筋力低下をみとめ，かつ下腿三頭筋の筋力が正常であった点からは，本例の神経障害が多巣性であることが示唆された．
| Reported case (n = 21)1) |
Our case | |
|---|---|---|
| Background | ||
| Gender, male | 48% | Male |
| Median age at onset, years (range) | 65 (24–83) | 59 |
| Complications, diabetes/tumor | 33%/19% | –/+ |
| Time from surgery to symptoms, within 3 days | 62% | + |
| Clinical features | ||
| Multifocal neuropathies | 52% | + |
| Neuropathic pain or numbness | 86% | + |
| Clinical testing | ||
| CSF: elevated protein | 67% | + |
| NCS: reduced CMAP | 81% | + |
| absent SNAP | 95% | + |
| MRI: T2 hyperintensity in nerve segments | 100% | – |
| Neuropathology | ||
| Epineurial perivascular inflammatory cell collections | 100% | + |
| Ischemic nerve injury | 85% | – |
| Axonal degeneration | 80% | – |
| Neovascularization | 71% | – |
| Focal fiber loss | 65% | – |
| Segmental demyelination | 35% | – |
| Treatment and follow-up | ||
| Intravenous methylprednisolone | 81% | + |
| Significant improvement for treatment | 35% | + |
CMAP: compound muscle action potential; CSF: cerebrospinal fluid; NCS: nerve conduction study; SNAP: sensory nerve action potential.
血液検査ではPINに特異的な所見はないが，髄液では軽度の蛋白上昇（中央値60 mg/dl）がみられる症例が67％と多く，本例も同様であった．神経伝導検査では，大半の症例で病変部位のCMAPおよびSNAPの振幅低下がみとめられた．本例では上肢に症状はみられなかったが，神経伝導検査では左正中神経にCMAP・SNAPの振幅低下をみとめ（Table 1），上肢における潜在的な障害が示唆された．PINは多巣性に神経障害をきたすことが多く1），本例も神経伝導検査では多発ニューロパチーの所見でありながら，症状としては局在性であり乖離がみられた．このような多巣性を示唆する所見もPINをうたがう契機となる可能性が考えられた．脊髄MRIでは，症状に応じた部位の神経根や神経叢に異常信号や腫大が全例でみられたとされるが，本例では馬尾の造影効果のみをみとめた．PINにおいて馬尾の造影効果をみとめた報告はないが，PINでは神経根症や神経叢障害が多くみられ1），本例でも神経所見からL2～3領域の障害が示唆されたため，この画像所見は腰仙部神経根症の存在を示すものと考えられた4）．末梢神経の病理所見では，神経上膜血管周囲へのリンパ球浸潤がPINに特徴的であり，既報告の全例および本例でもみとめられた．軸索変性，節性脱髄，神経線維脱落，微小血管炎をともなうことが多いとされるが，本例ではみられなかった．本例の筋力低下は近位筋が主体であり，生検部位よりも近位部に高度な病変が存在した可能性が考えられた．
治療としては，病理学的に炎症所見が確認されたことを受けて，大半（81％）の症例で免疫治療が行なわれており，メチルプレドニゾロン静脈内投与（1 g/日を5日間連続で投与し，その後は1 g/日を1週間毎に12週間投与）が有効であったと報告されている．多くの症例で症状の改善がみられ，比較的予後はよいと考えられるが，軸索変性が高度な症例では治療開始が遅れると治療への抵抗が生じる1）5）．本例ではプレドニゾロン内服を40 mg/日で開始したところ速やかな改善がみられ，漸減後も再燃をみとめなかった．免疫グロブリン大量療法や免疫治療なしでも改善した症例も報告されており，PINに対して確立した治療法はまだない1）．
術後に生じる末梢神経障害としては，手術操作や長時間の同一体位などによる，機械的な圧迫や伸展，損傷などの外傷性・圧迫性のものが大多数である6）～8）．これらは術直後に生じ，手術・圧迫部位に一致した場所に症状がみられることが多いため，本例のように時間経過や位置が一致しない場合には，PINをうたがう契機となる．PINのように術後早期に生じる非外傷性・非圧迫性の末梢神経疾患としては，Guillain-Barré症候群（GBS）9）～11），特発性腕神経叢炎12），critical illness polyneuropathy（CIP）13）14）などがあげられ，PINの診断のためにはこれらとの鑑別を要する．とくにGBSでは，四肢の運動・感覚障害が左右対称性に発症し，数週間かけて上行性に進行するという経過，および抗糖脂質抗体が陽性となる症例が多いことが特徴的であり，実際に術後早期に発症し，PINとの鑑別を要したGBS症例が報告されている10）11）．本例では抗糖脂質抗体を測定していないが，経過およびステロイド治療への反応性がGBSとはことなっていた．
本例では好酸球増多がみられ，気管支喘息や慢性副鼻腔炎の既往があったため，当初は原因としてEGPAをうたがった．最終的に本例の好酸球増多にはnivolumabの投与や悪性黒色腫が関与していたと考えられた2）3）．悪性黒色腫では腫瘍関連性に好酸球増多症を合併しやすく2），その場合には手術などの治療後に好酸球数は正常化するとされている15）．また，悪性黒色腫にEGPAを合併した症例報告では，神経生検でEGPAに特異的な好酸球浸潤，有髄線維の喪失，血管壁の壊死性変化，血管内壁のCongo-red染色陽性がみられている16）．本例では，手術による腫瘍切除やnivolumabの投与中止後に好酸球数およびCRP値は低下したが神経症状の改善はみられず，神経生検でもEGPAに特徴的な所見をみとめず，EGPAではなくPINと診断した．また，悪性黒色腫の神経浸潤（神経向性悪性黒色腫）も17），病理所見から否定的であった．
以上，悪性黒色腫の術後に両下肢の筋力低下が出現し，神経生検によってPINと診断がえられ，ステロイド治療が奏効した1例を報告した．術後早期に多発性の末梢神経障害が発生した場合には本疾患を念頭におき，積極的に病態を把握するための検査を行い，適切な治療について検討する必要がある．
本報告の要旨は，第154回日本神経学会東海・北陸地方会で発表し，会長推薦演題に選ばれた．
※著者全員に本論文に関連し，開示すべきCOI状態にある企業，組織，団体はいずれも有りません．
