ATP感受性K⁺チャネルを介さないグルコース応答性インスリン分泌機構

～NOおよび細胞膨張によるインスリン分泌調節を中心に～

抄録

グルコースによるインスリン分泌機構として，グルコース代謝によるATP/ADP比の上昇によりATP感受性K⁺チャネル（K_ATPチャネル）が閉口して膜が脱分極し，電位依存性Ca²⁺チャネルが活性化されてインスリン開口放出が惹起されるというK_ATPチャネル依存性の機序が知られている．しかし，インスリン分泌がこのK_ATPチャネル依存性の機序によってのみ生じるわけではない．特に，グルコース誘発インスリン分泌の第2相には，K_ATPチャネル非依存性の機序の関与が示されている．この機序として，マロニルCoA／長鎖アシルCoA仮説，グルタミン酸仮説，ATP仮説などが提唱されているものの，これらの仮説とは矛盾する報告も為されており，未だその全容解明には至っていない．著者らは最近，こうした因子とは少し性質を異にした新たな機序を提唱した．すなわち，グルコース刺激によりβ細胞の構成型NO合成酵素が活性化されてNOが産生され，そしてNOが低濃度ではcGMP産生を介してインスリン分泌を促進し，それ以上の濃度になるとcGMP非依存性の機序によりインスリン分泌を抑制することを示した．また，高濃度グルコースによりβ細胞が膨張することに着目し，低浸透圧刺激を利用して細胞膨張応答機構を解析した．そして，β細胞の膨張が伸展活性化カチオンチャネルを活性化して膜を脱分極させ，インスリン分泌を惹起することを示した．以上の結果から，NOがグルコース誘発インスリン分泌においてその濃度によって促進的あるいは抑制的に働く調節因子として機能すること，また，高濃度グルコースによるインスリン分泌に細胞膨張による伸展活性化カチオンチャネルの活性化を介した機序が寄与する可能性を示した．こうしたK_ATPチャネル非依存性の機序は，糖尿病治療薬の新たなターゲットとなる可能性を秘めており，研究のさらなる展開が期待される．