『ドパミンD₂ 受容体部分アゴニストの特性』　抗精神病薬のヒト型ドパミン D₂ および D₃ 受容体に対するin vitro 薬理作用

抄録

ドパミン神経伝達には，統合失調症陽性症状（幻覚・妄想）と関連すると考えられる高濃度のドパミンにのみ反応する低感度のphasic 相，パーキンソン病様運動障害や高プロラクチン血症と関連する低濃度のドパミンで反応する高感度のtonic 相，行動のモチベーションと関連する中濃度のドパミンで反応する中感度のintermediate 相がある．我々はヒト型ドパミンD₂ またはD₃ 受容体の発現密度が異なるCHO 細胞株を樹立してドパミンに対する感度レベルの異なる系を作成し，ドパミンD₂ 受容体部分アゴニストおよび抗精神病薬のin vitro 薬理作用を評価した．ドパミンD₂ 受容体発現細胞において，アリピプラゾールを含む部分アゴニストは，低発現・低感度レベル（高ドパミン濃度で反応）細胞においてアンタゴニストとして，中発現・中感度レベル細胞において部分アゴニストとして，高発現・高感度レベル細胞においてアゴニストとして作用した．アリピプラゾールのドパミンD₂ 受容体に対する固有活性は，統合失調症患者の陽性症状改善効果が不十分であった部分アゴニストよりも低く，また，パーキンソン病様運動障害を生じた部分アゴニストよりは高かった．アリピプラゾールの適した固有活性が優れた臨床特性（有効性と副作用の乖離）に寄与していると考えられる．アリピプラゾールを含む部分アゴニストはドパミンD₃ 受容体発現細胞においても部分アゴニスト作用を示した．統合失調症患者において抗うつ効果が報告されている抗精神病薬は，ドパミンD₃ 受容体発現細胞と比べてドパミンD₂ 受容体発現細胞に対して，より低濃度でアンタゴニスト作用を示した．これらの抗精神病薬の低濃度でのドパミンD₂・D₃ 受容体アンタゴニスト作用の乖離が抗うつ効果に寄与している可能性がある．