DAMPとしてのHMGB1と抗HMGB1抗体療法

抄録

20世紀末にエンドトキシン血症の致死性メディエーターとして同定されたhigh mobility group box-1（HMGB1）は，その後約15年間の研究で種々の炎症性疾患における病態の形成に重要な働きをすることが明らかにされてきた．現在では，組織損傷に応じて細胞外へ放出され，起炎性の作用を発揮するdamage-associated molecular patterns（DAMPs）の代表と考えられるようになった．本稿では，筆者らが取り組んできたHMGB1の中和活性を有するラット抗HMGB1単クローン抗体の作製をまず紹介する．次いで，本抗体を用いた神経系疾患，具体的には脳卒中（脳梗塞，脳出血），脳外傷，てんかん，神経因性疼痛モデルでの治療効果の解析結果を報告する．これら一見多様な疾患モデルにおいて，障害局所の神経細胞核からHMGB1が細胞質を経て細胞外へ放出されるのが，障害急性期に共通するイベントとして観察された．細胞外へ放出されたHMGB1は，血液脳関門（BBB）の破綻と炎症関連分子群の誘導に働き，脳内炎症を加速させた．末梢投与された抗HMGB1抗体は，いずれの病態モデルにおいてもHMGB1のトランスロケーション，BBBの破綻，炎症関連分子群の発現のすべてを強く抑制し，障害に随伴する神経症状を軽減した．これらの結果は，HMGB1が脳組織障害に際し極めて鋭敏かつ迅速に動員される因子であることを物語るとともに，BBB破綻や炎症性因子の誘導の最上流付近に位置する因子であることを示唆している．従ってHMGB1は，これらの疾患治療の極めて優れた標的であるということができ，HMGB1を標的とする抗体療法は，これまでにない新しい治療法となる可能性がある．