NASHの発症に関わる活性酸素産生酵素NOX1/NADPHオキシダーゼ

抄録

非アルコール性脂肪肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease：NAFLD）は肥満と強く相関した疾患である．このうち肝細胞障害，炎症，線維化を示すnon-alcoholic steatohepatitis（NASH）の発症には複数の因子が関わるとされているが，そのひとつに活性酸素種の関与が提唱されている．著者の研究グループは活性酸素産生酵素NOX1/NADPHオキシダーゼの発現がNASH患者の肝生検検体および高脂肪・高コレステロール食を負荷したNAFLDモデルマウスの肝臓で有意に増加していることを見出した．そこで野生型（WT）およびNox1遺伝子欠損マウス（Nox1-KO）に高脂肪・高コレステロール食を8週間給餌したところ，WTで認められた肝障害マーカー，血清alanine aminotransferase（ALT）および肝組織中の活性型caspase-3の増加はNox1-KOで抑制されることが明らかとなった．また酸化ストレスマーカーであるニトロチロシンはマウスの肝類洞に局在しており，NAFLDモデルで有意に増加していたがNox1-KOでは抑制されていた．NOX1は肝類洞内皮細胞（LSECs）に多く発現しており，初代培養LSECsにおけるNOX1の遺伝子発現はパルミチン酸共存下で有意に増加した．さらにパルミチン酸はLSECsにおける一酸化窒素産生を抑制し，星細胞に対する弛緩作用を消失させた．これらのパルミチン酸による内皮機能障害はNox1-KO LSECsでは認められなかった．以上のことから，NAFLDモデルマウスでは血中に増加する遊離脂肪酸によってLSECsにおけるNOX1発現が誘導され，NOX1由来の活性酸素が内皮機能障害および肝細胞障害を惹起し，NASHの発症に寄与する可能性が示された．