特集：筋研究の新展開：疾患治療，創薬に向けて
ジャンクトフィリンによるL型カルシウムチャネル調節機構
2022 年 157 巻 1 号 p. 4-8
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2022 年 157 巻 1 号 p. 4-8
心筋や骨格筋には，細胞膜と筋小胞体が近接する結合膜構造が存在する．細胞膜上のL型カルシウムチャネル（LTCC）と筋小胞体膜上のリアノジン受容体は，この部位に集積し機能的複合体を形成している．これらのイオンチャネルの結合膜構造への集積は，正常な興奮収縮連関に必要不可欠であるが，その機構の詳細は不明である．結合膜構造を維持する分子として，ジャンクトフィリン（JP）が知られている．JPには4つのサブタイプが存在し，骨格筋にはJP1とJP2が，心筋にはJP2が発現している．本研究ではLTCCの局在や機能におけるJPの役割について検討を行った．骨格筋芽細胞由来の筋管に，JP1のC末端欠失変異体（JP1ΔCT）を導入すると，LTCCの結合膜への集積が阻害された．また，免疫沈降法，プルダウンアッセイを行い，LTCCのポアを形成するCaV1.1（別名：α1S）サブユニットのC末端とJPが物理的に結合していることを明らかにした．さらにアデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を用いてJP1ΔCTをマウス筋に発現させると，LTCCの細胞内局在の異常，細胞内Ca2＋上昇の抑制，筋収縮力の低下が認められた．次に，類似の方法で心筋におけるJPの役割を検討した．JP2のC末端欠失変異体をマウス心筋に強制発現すると，心重量の増加，左室内径短縮率の有意な低下が認められた．単離心筋細胞を用いた検討では，細胞内Ca2＋上昇の抑制が認められた．また，免疫細胞染色によりLTCCについて検討を行ったところ，コントロールと比較して表面細胞膜により多く局在していた．以上より，横紋筋においてJP変異体はドミナントネガティブ様の作用を示し，LTCCの正常な細胞内局在を阻害することで，Ca2＋代謝や筋収縮力の低下を誘導することが示された．このことから，横紋筋におけるJPとLTCCの物理的な結合が，正常な筋収縮に重要な役割を果たしていることが示唆された．
