妊娠中Phenytoin投与親の第一世代ラット中枢神経系機能に関する薬理学的研究

抄録

妊娠中のphenytoin(PHT)投与が，胎仔の中枢神経系機能発達にどのような影響をおよぼすか，特に出生後の機能変化有無を検索する目的で本実験を行なった．妊娠ラットを，妊娠1～10日，妊娠14～21日，妊娠1～21日と妊娠15日目のみ投与の群に分け10，50，100あるいは200mg/kgのPHTを，対照には生理食塩水を皮下注射し，出生した第1世代仔(PHT-Fl，N-F1)についてpentobarbita1睡眠時間，diazepamによるアタキシア，haloperidolによるカタレプシー，pentetrazolによるけいれん発現につき比較検討した．その結果，pentobarbital，Pentetrazolに対する反応には全く変化をみとめず，diazepamによるアタキシアもPHT lOOmg/kg1～21日投与F₁雌においてのみ持続時間の延長を認めた．しかし，9～13週において各週1回ずつテストしたhaloperidol(1mg/kg i.p.)によるカタレプシー持続時間に著明な変化を認めた．haloperidol週1回投与をくり返すとN-F₁ラットにおいてもカタレプシー持続時間が次第に延長を示すようになったが，PHT50または100mg/kgを妊娠全期間あるいは前期に投与したF₁群，特に雌においてはN-F₁の2～3倍までも延長した．一方，妊娠後期および200mg/kgを妊娠15日目に1回投与したF₁群では逆にhaloperidol-カタレプシー持続時間の延長が小あるいは全く認められなかった．PHTを妊娠全期間に投与したF₁群でも10mg/kgの少量の場合，カタレプシー持続時間は短縮する傾向にあった．PHT-F₁群において成長発育の異常は認められなかったが，開眼時期が有意に早まる成績を得た．以上胎仔期のPHT投与は出生後のhaloperidolに対する反応の変化をひき起こすこと，さらにPHT投与時期，投与量によってF₁のhaloperidolに対する感受性が異なることが明らかとなった．これらの結果からラット胎仔期に投与されたPHTは比較的特異的にカタレプシー発現に関係あるdopaminergic neuronおよび関連neuronの発生，発達に影響をおよぼすことが示唆され，また，その変化が成熟後も残ることが明らかとなった．