背景と目的：胃酸分泌異常は，Helicobacter pylori（H. pylori）感染に伴う様々な疾患に関連する．だが，多くの微小内視鏡所見と酸分泌能の関連性を同時に調べた研究は，これまでに報告されていない．そこで，本研究では，高酸と低酸の診断に有用な微小内視鏡所見を明らかにすることを目的とした．
方法：1999年から2012年の間，当院にて上部消化管内視鏡とガストリン刺激にて胃酸分泌能を評価するEndoscopic gastrin test（EGT）を行った器質的疾患のない223例を対象とし，後方視的に解析した．２名の対象者情報を知らない内視鏡専門医がそれぞれ別個に内視鏡画像を見直し，内視鏡所見を記録した．
結果：EGT値より，対象者を高酸群，正酸群，低酸群の３群に分類した．全対象者での検討では，ヘマチン（オッズ比［95％信頼区間］＝3.32［1.40-7.83］），前庭部びらん（2.88［1.26-6.70］）が高酸を有意に示唆する内視鏡所見であり，胃小区腫大（14.4［5.74-36.1］），萎縮（open type）（15.1［7.35-31.1］）は低酸を有意に示唆する内視鏡所見であった．また，高酸を有意に示唆する内視鏡所見はH. pylori感染の有無によって異なり，H. pylori陽性者ではヘマチン，H. pylori陰性者では前庭部びらんであった．一方，低酸を有意に示唆する内視鏡所見は，H. pylori感染の有無に関わらず一定であった．
結論：本研究では，H. pylori感染の有無に関わらず，内視鏡所見から酸分泌能を推定することが可能であった．これらは，酸関連疾患に対するリスク評価の一助となりうる．
胃酸は，その強い酸で胃内の酸環境を保持することで胃の消化過程における中心的な役割を担っている．その主な働きとしては，嚥下された微生物を分解し，蛋白分解酵素であるペプシンの活動を最適化する．酸環境の変化はHelicobacter pylori（H. pylori）感染に伴う様々な疾患に関連し 1)，薬剤起因性胃腸症やディスペプシア症状発現にも関連する 2)～4)．
通常内視鏡観察は，胃癌や胃十二指腸潰瘍などの上部消化管疾患の発見のために不可欠であり，それ以外にも発赤やびらん，ヘマチンなど様々な微小内視鏡所見を認める．これまでには慢性胃炎においての通常内視鏡所見と組織学的所見との関連が報告されており 5)～8)，Katoらは通常内視鏡観察による微小内視鏡所見がH. pylori感染診断に有用であることを最近報告した 9)．しかしながら，酸分泌能と微小内視鏡所見との関連性については，幽門前びらんと萎縮性変化以外に報告されていない 10)～15)．本研究では，胃癌や胃十二指腸潰瘍のような器質的疾患を有さない者を対象として，高酸，低酸診断に有用な内視鏡所見を明らかにすることを目的とした．
Endoscopic gastrin test（EGT）は，従来のガストリン刺激により酸分泌能評価をする最大酸分泌量（maximum acid output test：MAO）試験を改変した迅速で簡便な酸分泌能試験である 2)，16)，17)．当院にて1999年２月から2012年８月まで上部消化管内視鏡とEGTを施行した462例を対象とした．これらの対象者は，EGTを用いて酸分泌能と上部消化管疾患の関連性を調べたこれまでの研究で登録された者である．除外基準は，（１）上部消化管手術既往者，（２）H. pylori除菌既往者，（３）重篤な全身性疾患のある者，（４）胃十二指腸潰瘍（瘢痕）を有する者，（５）胃癌を有する，あるいは既往のある者，（６）非ステロイド抗炎症薬もしくは抗血栓薬服用者，（７）ヒスタミンH2抗体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬，粘膜保護薬服用者，（８）データベースに内視鏡画像が残っていない者，とした．（４）（５）を除外した理由は，それらの疾患が酸分泌能を反映することが既にわかっているためである．上記除外基準に照らし合わせて除外し，最終的に223例が本解析に登録された（Figure 1）．尚，本研究は，本学倫理委員会による承認の下で行った（2014-1-043）．
患者登録のフローチャート．
EGT：endoscopic gastrin test.
EGTの詳細はこれまでの報告で記載されているが 16)，17)，以下に方法を簡単に述べる．対象者は前日夜から絶食とし，当日の内視鏡検査前にペンタガストリン（Sigma，セントルイス，アメリカ合衆国）６μm/kgを筋肉注射する．注射15分後に上部消化管内視鏡を開始し，胃内容物を吸引し胃を空にした後，注射20分後から30分後の10分間に胃内に貯留した胃液を内視鏡下に吸引して採取する．採取した胃液を中和滴定により測定，単位はmEq/10minで表す．われわれは，これまでにEGTにて示された値は最大刺激酸分泌量を良好に反映し（相関係数0.92），高い再現性を示すことを報告している（変動係数5.6） 16)．
H. pylori検査H. pylori感染検査として，血清H. pylori IgG抗体（Eプレート‘栄研’H. ピロリ抗体キット®，栄研化学，東京），迅速ウレアーゼ試験（ヘリコチェック®，大塚製薬，東京），胃前庭部・胃体部生検ギムザ染色による組織学的検査を行った．上記の３つの検査がともに陰性の場合はH. pylori陰性と判定し，３つのうち１つでも陽性の場合にはH. pylori陽性と判定した．
内視鏡所見の評価方法本研究にて用いられた内視鏡画像は，通常内視鏡スコープ（GIF240シリーズもしくはGIF260シリーズ；オリンパス，東京）にてほぼ同様の手順で撮影されたものであり，拡大内視鏡画像は用いられなかった．本研究では，対象者の臨床情報を知らない２名の内視鏡専門医（W.H., K.I.）がそれぞれ別個に内視鏡画像を見直し，下記の７つのリストアップされた所見に基づいて内視鏡所見を記録した．尚，この２名の評価者は，リストアップされたそれぞれの所見の代表的な内視鏡画像を評価開始前に見直すことで内視鏡所見を共通認識した．内視鏡画像評価の際に評価者間で内視鏡所見が異なった場合，２名で再度内視鏡画像を見直して最終的に診断した．それぞれの内視鏡所見は，以下のように定義し，それぞれの内視鏡画像をFigure 2に示す．
定義された内視鏡所見の内視鏡画像．
A：ヘマチン．血液が胃酸によって変化した小茶色点．
B：前庭部びらん．胃前庭部におけるびらん．
C：胃小区腫大．胃底腺粘膜における胃小区様構造もしくは軟らかくやや厚みのある凹凸粘膜．
D：線状発赤．縦走する線状の発赤．
E：点状発赤．多発する点状の微小発赤．
F：胃底腺ポリープ．胃底腺粘膜に見られる表面平滑な小無茎性ポリープ．
G：萎縮（open-type）．胃体部小弯にわたって見られる萎縮性変化で，木村・竹本分類11)におけるO1～O3型胃粘膜萎縮に相当．
（１）ヘマチン：血液が胃酸によって変化した小茶色点．
（２）前庭部びらん：胃前庭部におけるびらん．
（３）胃小区腫大：胃底腺粘膜における胃小区様構造もしくは軟らかくやや厚みのある凹凸粘膜．
（４）線状発赤：縦走する線状の発赤．
（５）点状発赤：多発する点状の微小発赤．
（６）胃底腺ポリープ：胃底腺粘膜に見られる表面平滑な小無茎性ポリープ．
（７）萎縮（open-type）：胃体部小弯にわたって見られる萎縮性変化で，木村・竹本分類11)におけるO1～O3型胃粘膜萎縮に相当．
酸分泌能の分類われわれは，これまでにH. pylori未感染の健常成人での平均EGT値（SD）が3.6（1.5）mEq/10分であることを報告してきた 16)．この結果より，EGTにて「平均－1 SD」未満を低酸，「平均＋1SD」より高値を高酸と定義し，胃酸分泌に関連する様々な上部消化管疾患の相対危険度を明らかにしてきた 2)，4)．本研究でも同様の基準を用い，対象者の酸分泌能を高酸，正酸，低酸群の３群に分類した．
統計学的解析連続変数は中央値（範囲）で示し，３群間の比較にはカイ二乗検定を用いた．高酸，低酸診断に有用な内視鏡所見を同定するため，正酸を基準とした単変量解析でオッズ比，95％信頼区間を算出した．また，高酸，低酸の診断に対する感度，特異度を計算した．統計学的解析はWindows用SPSS version 22.0を用い，両側P＜0.05を統計学的に有意差あり，とした．
233例の対象者が本研究に登録され，その内訳は男性171例，女性52例であり，H. pylori陽性136例，H. pylori陰性87例であった．また，年齢中央値（範囲）は67（23-81）歳であった．今回用いた７つの内視鏡所見の分布は，これまでの報告 9)と同様にH. pyloriの陽陰性により異なっていた（Table 1）．対象者は，前述の定義に従って高酸群（30例），正酸群（95例），低酸群（98例）に分類された．酸分泌能ごとの背景と内視鏡所見をTable 2に示す．年齢，H. pylori感染は酸分泌３群間で有意に異なっていた．
Helicobacter pylori 感染の内視鏡診断能．
酸分泌能ごとの背景と内視鏡所見．
まず，全対象者にて，正酸と比較した高酸，低酸診断に有用な内視鏡所見を検索した．その結果，高酸を有意に示唆する内視鏡所見はヘマチン（オッズ比［95％信頼区間］＝3.32［1.40-7.84］，P＝0.006），前庭部びらん（2.88［1.24-6.70］，P＝0.01）であり，低酸を有意に示唆する所見は胃小区腫大（14.4［5.74-36.1］，P＜0.001），萎縮（open-type）（15.1［7.35-31.1］，P＜0.001）であった（Table 3）．
高酸，低酸の内視鏡診断能（全対象者）．
これまでにH. pylori感染が内視鏡所見に影響を与えることがわかっているため 9)，内視鏡所見と酸分泌能の関連性の解析をH. pylori感染の有無別に行った．その結果，H. pylori感染の有無により高酸を有意に示唆する内視鏡所見が異なることが判明した．H. pylori陽性者においては，高酸を有意に示唆する内視鏡所見はヘマチン（5.57［1.12-27.6］，P＝0.04）のみであり，前庭部びらんは高酸状態と関連していなかった（0.76［0.14-4.25］，P＝0.76）（Table 4）．一方で，低酸を有意に示唆する内視鏡所見は，胃小区腫大（19.4［2.41-161］，P＝0.005），萎縮（open-type）（13.8［5.02-38.0］，P＜0.001）であった．また，２つの内視鏡所見を組み合わせることで高酸，低酸診断に対する特異度は上昇し，ヘマチンと前庭部びらんを同時に有する場合，高酸診断に対する特異度は95.7％であった．
高酸，低酸の内視鏡診断能（H. pylori陽性者）．
H. pylori陰性者においては，高酸を有意に示唆する内視鏡所見はH. pylori陽性者の時と逆の結果となり，ヘマチン（2.27［0.81-6.37］，P＝0.12）は有意とならず，前庭部びらん（4.85［1.65-14.2］，P＝0.004）が唯一の有意所見であった（Table 5）．一方で，H. pylori陰性者においての低酸を示唆する内視鏡所見はH. pylori陽性者と同様であり，胃小区腫大（5.14［1.54-17.1，P＝0.008］，萎縮（open-type）（8.80［2.29-33.8］，P＝0.002）であった．高酸，低酸診断に対する特異度は，H. pylori陰性者においても２つの内視鏡所見を組み合わせることにより上昇し，ヘマチンと前庭部びらんを同時に有する場合には高酸診断に対する特異度は89.8％となり，胃小区腫大と萎縮（open-type）を同時に有した場合，低酸診断に対する特異度は93.4％となった（Table 6）．
高酸，低酸の内視鏡診断能（H. pylori陰性者）．
２つの内視鏡所見の組み合わせることでの高酸，低酸診断の感度，特異度．
本研究では，微小内視鏡所見からの酸分泌能推定が可能であることが明らかとなった．高酸を示唆する内視鏡所見はH. pylori感染の有無により異なり，H. pylori陽性ではヘマチン，H. pylori陰性では前庭部びらんであった．一方，低酸を示唆する内視鏡所見はH. pylori感染の有無に関わらず胃小区腫大と萎縮（open-type）であった．さらに，２つの内視鏡所見を組み合わせることにより，酸分泌能予測に対する特異度が上昇した．
本研究の強みは，酸分泌能と内視鏡所見との関連性を調べるために，これまでEGTと内視鏡を行ってきた多数の症例を用いたことである．さらに，酸分泌能との関連が既に報告されている胃癌や胃十二指腸潰瘍（瘢痕） 18)を有する対象者は，本研究では除外した．また，微小内視鏡所見に関しては，これまでにいくつかの研究にて単一の内視鏡所見と酸分泌能との関連性を報告されているが 13)～15)，19)，20)，多数の微小内視鏡所見と酸分泌能との関連性を同時に調べた研究はこれまでにはなく，本研究が初めてとなる．
本研究では，高酸を示唆する内視鏡所見がH. pylori感染の有無により異なっており，ヘマチンはH. pylori陽性者でのみ有意である一方，前庭部びらんはH. pylori陰性者でのみ有意所見であった．このような違いがでた理由ははっきりしない．しかしながら，前庭部びらんと高酸との関連性については，Karvonenらは幽門前びらんの持続と再発は胃粘膜の高酸分泌能によって説明可能，と述べている 13)～15)．さらに，胃びらんはH. pylori除菌後に発生し，酸分泌抑制療法により改善することが報告されてきた 19)，20)．これらの研究は，前庭部びらんがH. pylori感染というよりはむしろ高酸によって引き起こされる可能性があることを示唆している．さらに，本研究では，H. pylori陽性者における前庭部びらん発生率が高酸群，正酸群にて類似していた．よって，H. pylori感染が酸分泌能とは関係なく前庭部胃炎を起こすことによって，前庭部びらんと高酸との関連性を覆い隠してしまっている可能性がある．一方で，高酸は脆弱化したH. pylori感染胃粘膜からの微小出血を誘発し，これがH. pylori陽性者におけるヘマチンと高酸の有意な関連につながった可能性がある．また，ヘマチンは，これまでの報告 9)と同様に本研究でもH. pylori陰性を有意に示唆する内視鏡所見であった（Table 1）．したがって，ヘマチンは，（１）酸分泌能に関係なくH. pylori陰性を示唆する内視鏡所見である，（２）H. pylori陽性者においては有意に高酸を示唆する内視鏡所見である，という二つの特徴を有する．さらに，ヘマチンと前庭部びらんを組み合わせることで高酸診断に対する特異度は上昇し，H. pylori陽性者で89.8％，H. pylori陰性者では95.7％となった．これらの結果は，内視鏡所見により酸分泌能を推定できることを示唆する．
胃酸分泌は，特にH. pylori陽性者においては胃底腺萎縮に伴い減少し 21)～25)，通常内視鏡での胃体部粘膜の褪色化が萎縮性変化のサインの一つである 26)．本研究では，萎縮（open-type）がH. pylori陽性者だけでなくH. pylori陰性者でも低酸を示唆する内視鏡所見であることを明らかにした．さらに，胃小区腫大もH. pylori感染の有無に関わらず低酸を示唆する内視鏡所見であった．胃小区腫大は，単核球浸潤により惹起された粘膜のリンパ管浮腫を表している可能性があることが報告されており 9)，組織炎症は低酸の予測因子であることがこれまでも報告されている 24)．したがって，本研究はこのような胃小区腫大と低酸の関係を直接的に証明したものとなった．また，胃小区腫大と萎縮（open-type）の二つの内視鏡所見を組み合わせることにより，H. pylori感染の有無に関わらず低酸診断に対する特異度が上昇し，このような組み合わせによる診断は臨床現場での酸分泌能の診断において有用と思われる．
これまでに高酸と十二指腸潰瘍，低酸と胃癌のように胃十二指腸疾患と胃酸分泌異常の関連性は知られていたが，本研究で示した微小内視鏡所見と酸分泌能との関連性はいくつかの臨床的意義を有する．われわれは，最近，低用量アスピリンに伴う胃粘膜障害の程度が高酸と直接関連することを報告した 4)．したがって，アスピリン投与開始前に高酸を示唆する微小内視鏡所見を認識することは，消化性潰瘍瘢痕のようなこれまでに知られている危険因子 27)がなくても薬剤起因性胃腸症の高リスク患者を同定するのに有用と思われる．また，ディスペプシア症状は器質的胃腸障害がなく出現することがしばしばあり，このような場合，機能性ディスペプシアの診断で制酸薬や消化管運動改善薬によるエンピリック治療が行われるが，ディスペプシア症状は高酸や低酸といった酸分泌異常にしばしば関連する 2)，3)．したがって，微小内視鏡所見から胃酸分泌能を推定することは，ディスペプシア症状を有する患者に対して高酸患者に対する制酸薬投与など最適の治療選択をする一助となる可能性がある．だが，この概念を直接的に証明する検討はこれまでに行われておらず，今後更なる検討が必要である．
本研究はいくつかの点で限界がある．第一に，本研究はこれまでのわれわれの研究によって集積されたデータベースを解析した後方視的研究である．よって，内視鏡画像の評価を行った２名が対象者情報を知らないとはいえ，後方視的に内視鏡画像を見直すことによるバイアスを有する．第二に，内視鏡所見は評価者の主観に左右されることが挙げられる．だが，２名の評価者は個々で内視鏡画像を見直し，診断が異なった場合には議論を行ったことで最終的に同意に達した．第三に，H. pylori陰性の中には，過去にH. pylori感染しており長期の高度萎縮性胃炎の結果自然除菌された症例も含まれている可能性がある．だが，このような対象者はほぼすべてが低酸に分類されていると思われ，低酸を示唆する内視鏡所見はH. pylori感染の有無に関わらず同一であった．また，内視鏡スコープの選択が内視鏡所見に影響している可能性も否定できない．本研究では比較的高精細なGIF240シリーズもしくはGIF260シリーズを用いたが，特にハイビジョンスコープと非ハイビジョンスコープでは画質に差があり，内視鏡スコープの選択が本研究での評価に影響を与えた可能性もある．
H. pylori陽性者ではヘマチン，H. pylori陰性者では前庭部びらんが高酸を示唆する内視鏡所見であり，胃小区腫大，萎縮（open-type）はH. pylori感染の有無に関わらず低酸を示唆する内視鏡所見であった．さらに，２つの内視鏡所見を組み合わせることにより，酸分泌能診断に対して高い特異度が得られた．したがって，最近報告されたH. pylori感染診断の内視鏡所見 9)とこれらの酸分泌能診断に有用な内視鏡所見を組み合わせることによって，内視鏡所見から酸分泌能を推定することが可能であり，これは酸関連疾患に対するリスクを評価する一助となりうる．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
