【背景・目的】抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡の現状を把握するため，現行ガイドラインの普及率と生検・処置に対する休薬の状況を調査した．
【方法】2017年２月，日本消化器内視鏡学会北陸支部所属専門医にアンケートを送付し，調査を行った．
【結果】回答は78施設から得られた．ガイドライン導入施設は病院79.2％，診療所48.3％であった．抗血栓薬服用者において継続下で生検する割合は，低用量アスピリン（A）71.4％，チエノピリジン誘導体（T）62.3％，ワルファリン（W）54.5％，Direct Oral Anticoagulant（D）57.1％，複数の内服例では14.3～20.8％であった．血栓塞栓症リスクが高い患者に，内服継続下にて処置を行う割合は内視鏡処置によって大きく幅があり，（A）17.5～78.4％，（T）0.0～78.4％，（W）0.0～64.9％，（D）0.0～64.9％であった．
【結論】病院よりも診療所の方が抗血栓薬継続下での処置に慎重な傾向を認めた．また出血高危険度の処置によって休薬状況に大きな差異を認め，誰もが納得するエビデンスの構築のため，今後さらなる継続的な検討が必要と考えられた．
2012年に発表された｢抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡診療ガイドライン｣ 1）では，休薬に伴う血栓塞栓症のリスクと治療に伴う出血のリスクとの両者を考慮したものとなっている．しかし各ステートメントに関しては，エビデンスレベルや推奨度が低いものが多いのが現状であり，今後の前向き検討が必要と考えられている．さらに，出血高危険度の手技が内視鏡的粘膜焼灼術からESDに至るまで幅広く存在し，高危険度の手技を一様に扱うべきなのかという議論が出ている．また，特に最近普及している新規抗凝固薬Direct Oral Anticoagulant（DOAC）については，ガイドラインでは先行薬であったダビガトランの記載のみであったが，現在はその他複数のDOACも使用されている．このため，「直接経口抗凝固薬（DOAC）を含めた抗凝固薬に関する追補2017」 2）が発行された．しかしこれもエビデンスレベルや推奨度が低いものが多く，DOAC内服症例での内視鏡治療時の対応も現在の課題となっている．今回われわれは，抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡の現状を把握するため，北陸地区の病院あるいは診療所において，現在のガイドラインの普及状況と生検・処置に対する抗血栓薬休薬の状況について調査を行った．
日本消化器内視鏡学会北陸支部は，富山県，石川県，福井県で構成され，地区の人口は2015年現在3,007,076人，専門医数は2017年現在566人と，現在最も小さな支部である．2017年２月，北陸支部事務局より専門医566名（所属病院110施設，無床診療所137施設）に対して，Eメールあるいは郵送にて現在のガイドラインの導入の有無と生検・処置に対する抗血栓薬休薬の状況についてアンケートを送付した．アンケートの内容はFigure 1のごとく，問１A：抗血栓薬に関する現行ガイドラインの導入の有無，問１B：導入していない場合の理由，問２：抗血栓薬継続下で生検した際の出血合併症の経験，問３：抗血栓薬内服患者における生検時の対応，問４：ワルファリン Warfarin（Wf）内服患者（単剤）における生検時のInternational Normalized Ratio of Prothrombin Time（PT-INR）の確認，問５：血栓塞栓症の高発症群における薬剤毎・処置毎の対応，問６：血栓塞栓症の高発症群における出血高危険度の処置（ポリペクトミーを想定）を行う際の薬剤毎の判断，問７：現行ガイドラインについての意見・感想を確認した．専門医が重複した施設で，施設内で意見の分かれた場合，意見の多い方を採用した．また，問４・問５については無回答あるいは実際に自施設での経験のない施設，問６は無回答の施設を除外して検討した．また，問１・問３・問４については病院と診療所での検討を行った．この際の有意差検定はカイ２乗検定で行い，p＜0.05をもって有意差ありとした．
アンケート内容．
回答があったのは全体で78施設（31.6％）で，内訳は病院48施設（43.6％），診療所30施設（21.9％）であった．なお，日本消化器内視鏡学会指導施設は50施設中35施設（70.0％，富山11施設，石川17施設，福井７施設），大学病院は４施設中３施設（75.0％）から回答を得た．病院48施設の規模（病床数）は，100床未満６施設，101～200床10施設，201～300床９施設，301～400床７施設，401～500床６施設，501～600床４施設，601～700床２施設，701床以上４施設であった．
2012年ガイドラインを既に導入している施設は，67.9％であった．施設間（病院，診療所）の検討では，病院79.2％，診療所50.0％と，有意に病院で多い結果となった（p＝0.007）．ガイドラインを導入しない理由として（複数回答可），｢出血のおそれがある｣が48.0％，｢これまでの方法で不都合がなかった｣が48.0％，｢ガイドラインの経過を待っている｣が44.0％，｢日本人でのエビデンスが少ない｣が12.0％であり，施設間の有意差は認めなかった．｢その他｣と答えた施設は２施設で，いずれも｢他科がガイドラインに懐疑的であり院内のコンセンサスが得られない｣という意見であった（Table 1）．
抗血栓薬に関する現行ガイドライン（2012年）の導入状況（施設毎）．
抗血栓薬を内服したまま生検した際の出血合併症の経験について，あると答えた施設は16施設で，いずれもすべて病院であり，全例胃からの生検であった．抗血栓薬の内訳としては低用量アスピリンLow-Dose Aspirin（LDA）７例，チエノピリジン誘導体 Thienopyridine Derivatives（TD）５例，Wf２例，不明・無回答２例であった．Wfでの出血例２例はいずれもPT-INRを確認しており，通常の治療域であった．また患者背景として，１例が血液透析患者であった．
抗血栓薬を内服している患者における生検に対する対応をTable 2に示した．要点としては，継続下にて同日生検する施設は，LDA単剤が最も高率で，TD，Wf・DOACと続き，複数の抗血栓薬内服者ではさらに低率であった．また，すべて処方医に判断を委ねる施設，生検せず他施設に紹介する施設は，複数の抗血栓薬内服者で多い傾向にあった．また，病院と診療所とでの検討では，継続下にて同日生検する割合は病院で多い傾向で，休薬し他剤へ置換せず後日生検する割合，生検せず他施設に紹介する割合は診療所で多い傾向にあった．
抗血栓薬を内服している患者において，生検が必要な患者に対する対応．
Wf単剤内服患者における生検を自施設で対応する際のPT-INR確認状況をTable 3に示した．要点としては，ガイドラインの如く｢内服したまま生検するがPT-INRが通常の治療域であることを確認する｣という対応は，病院が有意に高率で（p＝0.006），｢休薬して生検するが，PT-INRは確認しない｣という対応は診療所が有意に高率であった（p＝0.034）．一方，生検せず他施設や他診療科に紹介する施設は17施設（病院２施設，診療所15施設）であった．
ワルファリン内服患者（単剤）において生検が必要な病変を指摘した際の対応（自施設対応の場合）．
血栓塞栓症の発症リスクが高い抗血栓薬内服患者の処置に対する対応をTable 4，Figure 2に示した．要点としては，抗血栓薬継続下にて内視鏡処置を行う割合は処置によって大きく幅があり，低出血危険度の場合，LDA 32.4～91.9％，TD 17.6～89.2％，Wf 14.7～89.2％，DOAC 14.7～89.2％，また高出血危険度の場合，LDA 17.5～78.4％，TD 0.0～70.3％，Wf 0.0～67.6％，DOAC 0.0～67.6％であった．
血栓塞栓症の発症リスクが高い抗血栓薬内服患者の処置に対する対応として，休薬せずに処置を行う割合．
血栓塞栓症の発症リスクが高い抗血栓薬内服患者の処置に対する対応として，休薬せずに処置を行う割合．
抗血栓薬内服患者に出血高危険度の処置（ポリペクトミーを想定）を行う際の休薬・薬剤変更の判断として最も多いものをTable 5に示した．要点としては，休薬せずに処置を行う割合はLDAが37.3％と高かったが，その他の抗血栓薬は0.0～3.6％と低値であった．また，Wf内服患者では68.5％がヘパリンによる置換を行っていた．その他の薬剤については，他剤に置換を行う場合でも，置換する薬剤は施設毎に大きな隔たりがあった．
抗血栓薬内服患者に出血高危険度の処置（ポリペクトミーなどを想定）を行う際の休薬・薬剤変更の判断．
現行ガイドラインに対する意見をTable 6に示した．Wfのヘパリン置換の出血リスク，他科への周知の徹底と連携，出血のリスクの懸念，施設毎に環境が異なり一律でのガイドライン遵守は難しい等の意見が多く見られた．
ガイドラインに対する意見．
高齢化社会に伴い，心血管イベント・脳血管イベントの予防のために抗血栓薬を処方されている患者は漸増傾向にあり，消化管内視鏡を受ける患者の約15％は抗血栓薬を内服している 3）．一方，抗血小板薬・抗凝固薬休薬中の血栓塞栓症については，一般に抗凝固薬の休薬では約１％の頻度で血栓塞栓症が発症すると言われている 3）～5）．抗血栓薬休薬中の血栓塞栓症は発症すると重篤となるため，後出血発症が増加しない範囲内で，可能な限り薬剤を継続するか，あるいは休薬期間を短くするべきと考えられる．2012年のガイドラインは，抗血栓薬を持続することによる消化管出血だけでなく，抗血栓薬の休薬による血栓塞栓症の誘発にも配慮して作成されている．
現在，このガイドラインが公表されてから５年以上が経過した．今回，抗血栓薬服用者に対する消化器内視鏡の現状を把握するため，北陸地区の病院あるいは診療所において，現在のガイドラインの普及率と生検・処置に対する抗血栓薬休薬の状況について調査した．ガイドラインを既に導入している施設は，約７割程度であり，診療所の導入状況は病院と比べ有意に低い結果となった．診療所側の意見として，生検後の出血のリスクを重視し，出血時の夜間や休日などの対応が難しいため導入しないとの意見が大多数であり，ガイドラインの内容については懐疑的な傾向を認めた．確かに，かつては抗血栓薬内服患者の生検はMinor bleedingが多いとされていた 6）．本邦においても生検後出血のリスクに関しての検討がなされているが，そのほとんどが後ろ向き検討であったり，イベント数が少ない検討であったり，抗血栓薬継続症例数が少ないために，出血合併症に関して十分な評価ができなかった 7）～10）．最近，本邦でも前向き研究が発表され，抗血栓薬の事前休薬は出血リスクに影響を与えないという報告がなされた 11），12）．しかし，抗血栓薬内服下での生検については，現時点では依然としてエビデンスレベルとしては低いことや，多彩な患者背景を一律には扱えず煩雑になることが，ガイドラインの普及が不十分である現状を反映しているものと思われる．
Wf内服患者における生検については，PT-INRが治療域内に留まっている場合には，生検後出血の増加はないとの成績がある 13）～15）．しかし，PT-INRが3.0以上では消化管出血のコントロールが不良になるとの報告から，検査１週間以内に測定したPT-INRが3.0を超えている場合には，生検は避けた方がよいとされており 16），PT-INRが通常の治療域であることを確認して生検することがガイドラインで明示されている．Wfは基本的には休薬リスクが高いと考えられているが，Wf内服患者に対する生検の対応も，施設によって大幅に異なっていた．他施設に紹介する施設を除けば，ガイドラインの如く内服したまま生検するがPT-INRが通常の治療域であることを確認する施設は57.4％であったが，リスクの高い休薬を行っている施設，PT-INRを確認しない施設も多く存在することが判明した．PT-INRを確認しない施設は，診療所が病院に比べ有意に高率であり，これはPT-INRが検査当日に確認できないという施設上の問題が背景に存在しているためと考えられる．しかし前述の如くPT-INRが治療域を超えている場合は出血のリスクが上昇するため，生検前のPT-INRの確認は現時点ではやはり必要と考えられる．
また，血栓塞栓症の発症リスクが高い抗血栓薬内服患者の処置に対する対応として，休薬せずに処置を行う割合は，内服薬毎，処置毎に大きく異なる結果となった．同じ出血危険度の手技においても休薬率が大きく異なっているだけでなく，例えば出血高危険度手技とされる内視鏡的粘膜焼灼術の休薬率が，出血低危険度手技とされる消化管ステント留置法やバルーン内視鏡等の休薬率よりも低いなどの状況が生じていることが判明した．実際，TDやWfについては，継続してESDやEMRなどの処置を行うことで，後出血率が高くなるとされているが 17），18），果たしてどの処置が出血の危険度が本当に高いのかについては，明らかにはなっていない．つまりこれらについては，処置毎，薬剤毎のエビデンスが乏しいため，休薬の判断については，主治医の裁量が強くなることが示唆される．さらに前向きな多施設による検討を行い，エビデンスレベルの高い臨床研究の結果を出すことが，ガイドラインの遵守につながり，その結果患者の不利益となる出血や血栓症のリスクを最小限にすることができると考えられる．
出血高危険度の処置を行う際の休薬・薬剤変更の判断についても施設間で意見が大きく分かれる結果となった．抗血小板に対して，抗凝固薬であるヘパリンの置換を経験的に行っている施設も多く，現時点ではガイドラインとは大きな乖離があることが判明した．また，Wfに対してはガイドラインに準拠しヘパリンでの置換を行っている施設が大半であり，DOACについても同様であった．しかしガイドライン発行後の検討だけでも，Wfの代替としてのヘパリン置換は，出血リスクが有意に高まることが多数報告されている 19）～31）．このため2017年の追補版では，処置前日または当日のPT-INRを治療域内の低値に近づけることで，Wf継続下での内視鏡処置後の後出血リスクが低下する可能性，非弁膜症性心房細動の場合にはDOACへの一時的変更で内視鏡的処置を行うことについて言及された．追補版の発行後には，内視鏡医の置換に対する意識は変化すると考えられ，今後の追試が望まれる．
DOACの取り扱いについては，欧米の臨床試験では消化管出血の合併頻度が少なくないことが報告されており 32），33），DOAC毎の出血率も検討されつつある 34）．また最近DOACはWfと比べて後出血のリスクが低いとする報告も認める 35）．ただ本邦においては十分なエビデンスがないのが現状であり，2017年の追補版発行後も慎重な対応が必要である．
また，多様化しつつある抗血栓薬において，内服薬の正確な確認が重要である．チェックシステム（服薬手帳など）を具体的にどうするか，内服薬が不明な場合に検査をしない，生検をしないなどの対応をどうするかについても施設によって様々であり，患者とのトラブルが発生しやすい領域である．エビデンスの構築は難しいが，学会等で一定の指針を示すことができれば，施設間での格差が減り，患者とのトラブルを抑えることにも繋がると考えられる．
さらにアンケートでは，他科への周知の徹底と連携が不十分であるという意見が目立った．また，薬剤毎に若干の違いが見られるものの，出血高危険度の処置を行う際は22.4～27.3％が休薬や置換については他科や処方医などに判断を仰ぐという結果であった．休薬による血栓塞栓症の高発症群はガイドラインに明記されているが，このリスクについて，専門分野ではない内視鏡医が独断で判断することは難しいと考えられる．休薬や置換について，内視鏡医の独断で決めたり他科や処方医に判断を丸投げするのではなく，他科や処方医にガイドラインを提示し，十分に検討した上で，意見の一致を得ることがより重要と考えられる．
本検討のLimitationとしては，１．専門医を対象とした任意のアンケート調査であるため，選択バイアスが存在する可能性，２．前述の如く2017年の追補版が公表される前のアンケートであるため，公表後にさらに結果が変わる可能性は否定できず，特にDOACに対する対応の評価には注意を要すること，３．ポリペクトミーを想定した出血高危険度の処置を行う際の休薬・薬剤変更の判断は調査したものの，その他の具体的な処置を想定した薬剤変更の判断については複雑化によるアンケート回収率の低下を懸念して行えなかったこと，４．アンケートという特性上，ガイドラインの遵守にて後出血率が実際に増加したかについてまでは言及できなかったことが挙げられる．
当地区の消化器内視鏡学会専門医へのアンケートの結果では，病院よりも診療所の方が抗血栓薬継続下での生検や処置に慎重な傾向を認めた．また出血高危険度の処置の中でも抗血栓薬の休薬状況に大きな差異を認めた．誰もが納得するエビデンスの構築のため，今後さらなる継続的な検討が必要と考えられる．
本論文の要旨は，Japan Digestive Disease Week 2017ワークショップにて発表した．
謝 辞
本アンケート調査にご協力いただいた先生方（青柳裕之先生，浅井純先生，浅海吉傑先生，足立浩司先生，飯田宗穂先生，家接健一先生，伊藤重二先生，伊藤博先生，稲邑克久先生，老子善康先生，大石尚毅先生，大幸英喜先生，太田肇先生，大滝美恵先生，大塚俊美先生，大野秀棋先生，大溝了庸先生，岡田和弘先生，岡村利之先生，岡本浩一先生，小川滋彦先生，荻野英朗先生，尾島敏彦先生，恩地英年先生，加賀谷尚史先生，加賀谷真希子先生，柿木嘉平太先生，梶喜一郎先生，鍛治恭介先生，加藤充朗先生，上山本伸治先生，川口和紀先生，木田明彦先生，北方秀一先生，北川浩文先生，北原征明先生，北村和哉先生，木村寛伸先生，熊谷将史先生，熊谷幹男先生，小浦隆義先生，後藤善則先生，小村卓也先生，齋藤奈津子先生，齊藤光和先生，坂下俊樹先生，酒徳光明先生，佐藤裕英先生，佐藤幸浩先生，澤武紀雄先生，品川和子先生，島上哲朗先生，島崎猛夫先生，島谷明義先生，守護晴彦先生，代田幸博先生，砂子阪肇先生，鷹取元先生，高畠央先生，竹内正勇先生，橘良哉先生，田中三千雄先生，辻宏和先生，土山智也先生，出口康先生，寺崎修一先生，寺崎禎一先生，寺田光宏先生，道鎭正規先生，冨田学先生，土山寿志先生，中西宏佳先生，中村慶史先生，西川潤先生，西野隆平先生，野田八嗣先生，野村能元先生，波佐谷兼慶先生，早川康浩先生，林武弘先生，林宣明先生，林義信先生，坂東正先生，日置将先生，福田一仁先生，福村敦先生，藤浪斗先生，渕崎宇一郎先生，舟木淳先生，方堂祐治先生，本藤有智先生，牧野博先生，松岡訓先生，松田一夫先生，松田耕一郎先生，松田昌悟先生，松田尚登先生，松田充先生，丸川洋平先生，水野秀城先生，水野恭嗣先生，蓑内慶次先生，宮森弘年先生，三輪一博先生，武藤綾子先生，持木大先生，元雄良治先生，安原稔先生，柳昌幸先生，矢野正明先生，山下竜也先生，山田一樹先生，山田和俊先生，山本克弥先生，米島博嗣先生，早稲田洋平先生，渡邊弘之先生，渡辺美智夫先生）に，深く感謝申し上げます．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
