手技の解説
膵胆道領域における経乳頭的細胞診・組織診
2018 年 60 巻 3 号 p. 260-269
詳細
2018 年 60 巻 3 号 p. 260-269
従来から，内視鏡的逆行性膵胆管造影（ERCP）を用いた経乳頭的膵管・胆道生検および膵液・胆汁細胞診は，膵・胆道系疾患の鑑別診断において重要な役割を果たしており，特に胆膵を専門とする内視鏡医が習得すべき検査法の一つである．しかし，検査後に膵炎，胆管炎，出血などの重篤な合併症が稀ながら発生する可能性があり，正診率が高くないという問題がある．
胆道アプローチに関しては，内視鏡的経鼻胆道ドレナージ（ENBD）の留置後に行う複数回の胆汁細胞診に加え，胆道狭窄部に対するブラシによる擦過，新たな胆管用デバイスや画質が大幅に向上した経口胆道鏡（POCS）を用いた胆管生検などの併用で，正診率の向上がみられる．
膵（臓）アプローチに関しては，膵管生検のみの正診率は低率とされ，腫瘤性病変に対しては次第に超音波内視鏡ガイド下穿刺吸引法（EUS-FNA）に組織診の主流は移行しつつある．一方，膵管狭窄例に対しては，ガイドワイヤーやブラシを用いた擦過細胞診が正診率の向上に有用とされている．近年では，膵癌の早期診断を目的とした，内視鏡的経鼻膵管ドレナージ（ENPD）の留置後に行う複数回の膵液細胞診（SPACE）の有用性が報告されている．本稿では実際の手技を中心に概説する．
膵胆道系疾患を疑う場合，主にUS，CT，MRI，EUSが画像診断として行われ，その結果膵胆道の狭窄や腫瘍性病変が認められた場合，良悪性の鑑別診断に苦慮することがある．
ERCPを用いた経乳頭的膵胆管生検・細胞診は，標的病変から直接検体を採取することが可能な検査法である．近年では，胆膵領域の悪性腫瘍に対する集学的抗腫瘍療法が進歩し，特に切除不能例では治療開始前に病理学的な確定診断を得ることは極めて重要である1）．
しかしながら，経乳頭的膵胆管生検・細胞診は膵炎，胆管炎，出血，穿孔などの重篤な偶発症を検査後に合併する可能性がある．また検査感度にやや問題があるため 1），感度および正診率の改善が求められている．本稿では，経乳頭的膵胆管生検・細胞診を安全かつ効率的に施行するため，自施設での実際の手技を中心に考察を交えて概説する．
経乳頭的細胞診・組織診を行うには，安全かつ確実なERCPの施行が必須である．まずその前処置・設備・準備物品について述べる．
１）前処置検査前に生理食塩水500mlにて静脈路を確保し，鎮痛薬として塩酸ペチジン35mgを静注する．ERCPはミダゾラムによる鎮静下に施行する．必ず手元に両者の拮抗薬であるナロキソン，アネキセートなどを準備することが重要である．
２）X線透視室当科では，X線TVとしてCアーム型のUltimax-i（東芝メディカル社製）を導入している．術者介助者の被曝軽減のため，ERCPの際には主にアンダーチューブにて検査を行い，透視画像のコマ数を削減できるパルス透視を有効に利用している（Figure 1） 2）．
当院におけるERCPのセッティング．
Cアーム型の透視装置をアンダーチューブで用いており，術者の下半身を防護する遮蔽板を設置している．
非イオン性等浸透圧造影剤であるイオジキサール（ビジパーク：第一三共）を用いている．造影用に10mlのシリンジに充填して使用する．
４）処置具①カテーテル
MTWエンドスコピー社製のERCPカテーテルを用いることが多い．0.025インチと0.035インチのガイドワイヤーに対応可能な２種類を準備する（Figure 2）．造影と同時にガイドワイヤーの内包が可能で，留置したままで十分な胆管造影が可能である．
ERCPに用いるカテーテルの例．
MTWエンドスコピー社製のERCPカテーテルを示す．ガイドワイヤーの留置と造影が同時に可能である．
②ガイドワイヤー（GW）
0.025インチのVisiGlide2（Olympus社），Jagwire（Boston Scientific社），および腫瘍性病変の狭窄突破を目的として，0.025インチのアングル型Radifocus（Terumo社）を準備する．
③ドレナージチューブ・ステント
経乳頭的細胞診・組織診が終了した後，内視鏡的経鼻膵管ドレナージ（Endoscopic nasopancreatic drainage：ENPD），内視鏡的経鼻胆道ドレナージ（Endoscopic nasobiliary drainage：ENBD）またはステント挿入を追加で行う場合が多く，4～6Frのドレナージ用チューブ，4～7Frの膵管用，胆管用のチューブステントも準備しておく．
膵胆道系悪性腫瘍の胆管浸潤や，他臓器癌のリンパ節転移・腫大による胆道閉塞，胆管炎などの良性疾患に伴う胆管狭窄がよい適応である 3）．
まずUS，CT，MRI，EUSなど侵襲の少ない画像診断を行い十分な画像情報を収集する．胆管狭窄がみられる場合，その胆管軸は膵癌の胆管浸潤では左方に偏位することが多く，胆管癌では偏位がないことが多い．胆管癌では，腫瘍が胆管内を水平進展する場合が多いため，ERCPに続いて胆管腔内超音波（Intraductal Ultrasonography：IDUS），経口胆道鏡（Peroral cholangioscopy：POCS）などを用いて胆管内腔を評価し，可能であればステップ生検を施行することが望ましい1）．また，胆嚢病変の良悪性診断は，内視鏡的経鼻胆嚢ドレナージ（Endoscopic nasogallbladder drainage：ENGBD）を用いた胆汁細胞診の施行を検討する 4）．
一方で，悪性胆道狭窄に対する経乳頭的なアプローチの感度は必ずしも高くない．胆管細胞診・ブラシ細胞診では45％，胆管生検が48.1％と低率であり，様々な方法を組み合わせて成績の向上を図ることが重要である 5）．
経乳頭的アプローチで正診が困難な場合のオプションとして，近年，経乳頭的アプローチで確定診断が困難な胆道病変に対するEUSガイド下穿刺吸引法（EUS guided fine needle aspiration：EUS-FNA）を用いた細胞診・組織診の報告がみられる 6），7）．播種や胆汁漏出のリスクがあるため，原則として胆管，胆嚢内腔を通過せず穿刺可能な症例のみを適応とすることが望ましい．
２）胆管生検・胆汁細胞診の手順まず通常のERCPを行い，胆管の狭窄または閉塞部位を確認する．次に狭窄を0.025インチのGW（VisiGlide2など）で突破するが，腫瘍による完全閉塞などで狭窄の突破に難渋する場合は，0.025インチのアングル型Radifocusを用いて，狭窄の乳頭側で回転させるか，U字型のループを作成して，狭窄または閉塞部を突破するとよい（Figure 3）．
胆管狭窄の突破法．
0.025インチのアングル型ガイドワイヤーを用いて，先端を回転させ狭窄部位を探す方法（a），先端をU字型のループ形に変形させて，押しながら狭窄を突破する方法（b）が代表的である．
GW留置後に行う生検やブラッシングに先行して，内視鏡的乳頭括約筋切開術（Endoscopic sphincterotomy：EST）を施行するか否かは，特に肝門部胆管癌の術前診断の際に否定的な意見もあるが 8），当科ではデバイス挿入に伴う乳頭浮腫を危惧する観点から小切開を加えることが多い．
３）胆管生検デバイスは，留置したGWに沿わせるタイプとGW誘導式の２種類がある．当科では前者のタイプの生検鉗子で，適合鉗子口径が2.2mm径の片開きFB-46Q-1（Olympus社），2.0mmのRadial Jaw 4P（Boston Scientific社）を主に使用している（Figure 4）．GWの左上に鉗子をのせて，アップアングルで乳頭に見上げのポジションで近づき，鉗子を挿入する．この際必ず透視で胆管の軸線と方向が一致しているかを確認する．Figure 5に肝門部領域胆管癌に対する生検の実際を提示する．目的の部位で鉗子を開き，ゆっくりと閉じて生検を行う．なおこの際，Radial Jaw4の首振り機能を使用すると左右胆管の入れ分けに有用である 9）．
膵管・胆管生検に用いられる主な鉗子．
a：FB46Q-1片開きタイプ（Olympus社）．
b：Radial Jaw4P細径生検鉗子（Boston Scientific社）．
肝門部領域胆管癌に対する生検．
MRCP（a），ERCP（b）では肝門部領域胆管に不整な狭窄を認め，胆管腔内超音波（c）では狭窄に一致して腫瘍性病変を認めた．胆管内に挿入したガイドワイヤーの左上を狙ってRadial Jaw4Pを胆管内に挿入し（d），狭窄部を生検した結果（e），spindle cell carcinomaと診断された（f）．
一方，POCSは胆管癌の表層拡大進展を診断する目的で施行されることが多く，観察に続き生検も可能である．近年，その操作性および画質は大きく向上し，ディスポーザブルのタイプが使用可能となった 10）．当院ではSpyglass DS（Boston Scientific社）を導入し，POCS下の生検を積極的に施行している．Figure 6に進展度診断に有用であった胆嚢管癌の１例を示す．ただし，Spyglass DSに使用可能な生検鉗子であるSpybite（Boston Scientific社）は小型であり，採取できる生検組織は少量であることに注意する．
Spyglass DSを用いた生検が局在診断に有用であった胆嚢管癌．
造影CT（a）では胆嚢頸部から肝外胆管に腫瘍性病変を認めた．ERCP（b）では膵内胆管から肝外胆管におよぶ不整狭窄がみられた．Spyglass DS（c，d）を用いたPOCSでは，肝門部（e）には発赤および不整狭窄はなく，生検（f）では悪性所見は認めず（g）．胆嚢管の起始部から総胆管にかけて広範に腫瘍性病変を認め（h），生検（i）の結果腺癌と診断された（j）．
胆汁細胞診は，胆管狭窄・閉塞部分の上流側にERCPカニューラを挿入し，胆汁を吸引する簡便な方法である．胆汁を吸引した際，感染などの影響で色調が正常な胆汁（黄褐色透明）と異なる場合は一旦ENBDを留置し，胆汁の性状が改善した後に細胞診を施行するとよい．一方，本法のみ施行した場合感度は低率であり，引き続きブラシ細胞診を施行することが多い．ブラシはGWガイド下で挿入可能なRx Wire Guided Cytology Brush（Boston Scientific社）やCytoMax Ⅱ（COOK Medical社）（Figure 7-a，b）を用いる．GWを狭窄部から上流側に送り込んだ後，ブラシ部分と狭窄部が一致しているかを透視下にて確認する．10回程度ブラッシングを施行後，先端を回収し生理食塩水入りのスピッツ内で切断するとともに，シース内の検体をシリンジで吸引し検体として提出する．その後，胆管内を浮遊する検体を回収する目的で検査後に5～6FrのENBDを留置している．
主な細胞診・組織診用処置具．
a：RX Wire Guided Cytology Brush（Boston Scientific 社）．
b：CytoMax Ⅱ（COOK Medical社）．
c：Trefle（Piolax社）．
近年，組織診と細胞診を同時に施行できる新型デバイスTrefle（PIOLAX社）が発売された．先端に付属した形状記憶合金ループによって胆管狭窄部全体の組織を掻き出し，同時に外筒から胆汁を吸引できる構造となっている（Figure 7-c）．Sakumaらは悪性胆道狭窄の診断に関して，Trefleの併用で診断率が74.8％に改善したと報告している 11）．胆管狭窄が高度でない症例における診断の限界も指摘されているが 3），今後の展開が期待される．
膵管の狭窄，閉塞，膵管内を主座とする腫瘍性病変などには，まず膵管からのアプローチを考慮することが望ましい．一方で膵管生検，細胞診を単独で施行した場合の感度は必ずしも高率ではないため，複数の方法を組み合わせて施行する．
近年，膵腫瘍性病変に対する病理学的診断にはEUS-FNAを施行する場合が多い．一方で，①播種の危険のある膵囊胞性病変，②膵体尾部の切除可能病変で穿刺経路が経胃的となる場合，③外科からEUS-FNA施行の了解が得られない場合，④穿刺経路に膵管や血管が介在する病変などではEUS-FNA施行を避けることが望ましい 3），12），13）．特に近年，膵体尾部の切除可能膵癌に対してEUS-FNAを経胃的に施行した後，穿刺ルートに沿って胃粘膜下に腫瘍が再発したneedle tract seedingの報告が散見されており 14），15），十分念頭におく必要がある．
２）膵管生検・細胞診の手順まず通常のERCPを施行し，膵管の狭窄または閉塞部を確認する．次いでERCP用のカテーテル内に，0.025インチのRadifocusを挿入し，慎重に狭窄または閉塞部を突破する．RadifocusはGWの先端部が非常に柔らかく，膵管壁の損傷を回避可能で，閉塞や狭窄を容易に突破できる長所がある．特に各種画像診断の結果，膵腫瘍性病変の存在が疑われる場合は，狭窄のGW通過と同時に出血が発生し，膵管造影像が不鮮明となり狭窄の位置が認識できなくなる恐れがあるため注意を要する．出血がなければ閉塞や狭窄の尾側にERCPカニューラを誘導し，X線の視認性がよい0.025インチのGW（VisiGlide2：Olympus社）などに交換する．膵管口切開は原則として施行しない．
３）膵管生検生検鉗子は，胆管生検と同様の片開きFB-46Q-1（Olympus社），2.0mmのRadial Jaw 4P（Boston Scientific社）を主に使用している（Figure 4）．両者ともガイドアシスト機能はないため，GWに沿わせて，膵管壁を損傷しないようX線透視下に慎重に鉗子を進める 16），17）．鉗子が開かない場合は，やや乳頭側に引いて鉗子を開いたまま緩徐に標的に対して押し当てるとよい．生検後は追加の膵液細胞診および膵炎予防の目的で，4～5FrのENPDチューブまたは4～5Frの片フラップ型膵管ステントを留置している．
膵管生検単独の成績は，陽性率が33％～84.7％と報告され 3），膵管ブラシ細胞診の併用で68％に向上したとの報告がある 16）．
近年は，膵腫瘤性病変をEUSで捕捉可能な場合は正診率の低さ，検査後の膵炎を回避できる観点から，EUS-FNAを選択する施設が増加している．
４）膵液細胞診Ａ．手技の工夫
膵液の採取法の工夫および精度の向上に関しては，以下の方法が報告されている．ダブルルーメンを有するカテーテルを用いて，膵管内を生理食塩水で洗浄後に回収する洗浄細胞診は，分枝型IPMNの良悪性の鑑別に有用とされる 17）．他にも輸入のセクレチンを用いる方法が膵癌の診断精度を向上したとする報告 18），狭窄部をGWで擦過して膵液を回収する方法が小膵癌の診断に有用との報告がみられる 19）．
Ｂ．ブラシ細胞診
膵管狭窄や閉塞を認める症例が適応となる．当院ではGWガイド下で挿入可能なRx Wired Guided Cytology Brush（Boston Scientific 社）やCytoMax Ⅱ（COOK Medical社）（Figure 7-a，b）を用いることが多い．GWを狭窄部から尾側に送り込んだ後，緩徐にブラシを挿入する．その後，外筒を狭窄部の乳頭側まで引いてブラシを膵管内に展開した後，10回程度ブラシを前後に動かして狭窄部を擦過する（Figure 8）．擦過後はブラシを抜去し，生理食塩水入りの容器に保存する．検体は変性しやすいため，直ちに病理部に提出することが重要である．終了後は狭窄部の閉塞性膵炎を予防する目的でENPDまたは膵管ステントを留置するとよい．ブラッシング後の生理食塩水による洗浄で，癌陽性率が63％から73％に向上したとの報告がみられる 20）．
膵管ブラッシングの実際（浸潤性膵管癌）．
造影CT（a）では膵頭部に造影不良な腫瘍性病変を認める．MRCP（b）およびERCP像（c）では膵頭部主膵管に不整な狭窄がみられ，0.025インチガイドワイヤーにて狭窄を突破した後，ブラシ細胞診を施行した（d）．
Ｃ．ENPDを併用した複数回膵液細胞診
CT，MRCP，EUSなどで腫瘍性病変は認められないものの限局的な膵管不整狭窄やその周囲に小型囊胞性病変などを認めた場合，ENPDチューブを膵管内に留置し複数回の膵液細胞診を施行する方法（Serial pancreatic-juice aspiration cytologic examination：SPACE）が，膵上皮内癌を含む微小膵癌の診断に有用との報告がみられ 21）～23），腫瘍径が小型であるほど感度が良好とされている 22）．膵癌診療ガイドライン2016では，長期の予後が期待される膵癌の診断法として提案された 24）．当院では，尾道市医師会と協働で2007年から膵癌早期診断プロジェクトを開始し，2015年までの８年間にSPACEを用いて16例の膵上皮内癌を診断し得た 25）．
当院での手技の実際を示す．膵管造影を行い狭窄の尾側まで0.025インチのRadifocusまたはVisiGlide2を誘導し，5FrのENPDチューブ（Gadelius Medical社）を挿入し経鼻的に留置する．その後１日間ENPDを留置し，留置当日に３回，翌朝に３回合計６回の膵液細胞診を施行している（Figure 9） 21）．具体的には，①ENPDチューブに２カ所三方活栓を装着し，その間に装着した延長チューブに溜まった膵液を約２cc程度採取する．②夜間に採取された検体は，ウシ血清アルブミンを少量添加し４度で冷蔵保存する．③日中に採取された検体は直ちに病理部門に提出する．④1,000Gにて３分間遠心後，沈渣を剥離防止コートスライドに塗抹，湿固定の後パパニコロウ染色を行う．などがポイントである 26）．また上皮内癌を細胞診で鑑別する際は，浸潤性膵管癌の判定と異なり，クロマチンの増量や不均等分布，多彩性に注目して判定する必要がある 26）．
SPACEの実際（膵上皮内癌）．
ERCP（a）では膵体部主膵管に不整狭窄がみられる．0.025インチガイドワイヤーにて狭窄を突破した後（b），5FrのENPDチューブを先端が狭窄より尾側となるよう留置した（c）．複数回の膵液細胞診では陽性（腺癌）であった（d）．
経乳頭的膵胆管生検・細胞診を安全かつ効率よく施行するために必要なポイントおよびピットフォールを概説した．本稿が胆膵内視鏡医を目指す諸氏に少しでもお役に立てば，望外の幸せである．
本論文内容に関連する著者の利益相反：なし
