【背景と目的】潰瘍性大腸炎（UC）患者は背景人口と比べ大腸癌のリスクが高い．その死亡率を下げる目的でガイドラインではサーベイランス内視鏡（SCS）を推奨しているが，そのガイドラインを医師が遵守しているかは十分に検証されてこなかった．今回われわれは日本においてUCに生じる癌・dysplasiaに対するSCSの現状を明らかにするために検討を行った．
【方法】2013年に炎症性腸疾患に関する研究会の参加医師541名に対し郵送によるアンケート調査を行った．
【結果】回答者のUC患者経験数の中央値は100であった．回答者の30％は癌合併例を経験したことがなく，51％は自分でUC合併大腸癌を発見したことがなかった．SCSの対象者について尋ねると47％の回答者は全大腸炎型および左側大腸炎型と答えたのに対し，38％は直腸炎型を含むすべてのUCを対象にしていた．罹病期間では63％の回答者が発症後7-10年経ってからSCSを開始していたが，20％は３年以下の症例も対象としていた．生検方法では52％が標的生検のみで行っており，49％で色素内視鏡を併用していた．SCSで行う生検数の中央値は回答者全体では５であったが，標的生検を行う医師の中央値は３であったのに対し，ステップ生検を併用する医師の生検数の中央値は７であり，統計学的に有意な差があった（p＜0.0001）．
【結論】SCSを施行するうえで，無視できない比率の回答者がガイドラインと異なる患者選択を行っていた．
潰瘍性大腸炎（UC）患者は大腸癌のリスクが高い．このリスクは罹病期間が長くなるとより高まると考えられる 1）．UCでは異型上皮が癌の前駆病変とされ 2），dysplasia-carcinoma sequenceがUCの主な癌化の経路と考えられている 3）．大腸癌関連死亡を減らす目的で世界中のガイドライン 4）～7）がサーベイランス内視鏡（SCS）を勧めているが，われわれの知る限りSCSが患者の予後を改善したとの明白な証拠はない．
現在のガイドラインでは罹病期間が6-10年以上経過した全大腸炎型か左側大腸炎型のUC患者に対して毎年または２年ごとのSCSが勧められ 4）～7），色素内視鏡と標的生検を行うか大腸全体で10cmごとに４カ所のランダム生検をすることが推奨されている 4），5）．しかし，施行医が実際にそのガイドラインを遵守しているかどうかはあまり明らかにされてこなかった 8）～12）．このためガイドラインの遵守が実際になされているかどうか評価する必要がある．
どのような患者がSCSの対象となるのか，どの生検の方法（ランダム生検か標的生検か）が好まれているのか，などいくつかの疑問も実際の施行方法について考えられる．また強いエビデンスがなかったり，施行しにくい方法であったり，ガイドラインの方法が浸透していないなど様々な理由により，ガイドラインにおけるSCSの方法が実際のSCSの方法と異なっている可能性もある．
今回，日本でUC患者に対する実際の癌・dysplasiaサーベイランスの特徴を通じてどの程度，ガイドラインが遵守されているか明らかにするため検討を行った．
IBD Club Jr. 研究会は20年以上にわたり年２回，東京で行われ，炎症性腸疾患（IBD）の症例検討や講演を行うことを通して，IBDや関連疾患に関する診療について議論する研究会である．この研究会は味の素製薬の支援の下に行われてきており，われわれは研究会の出席者のリストを共有している．このリストを用いて直近２回（2012年６月，12月）の研究会参加医師541名に対して，本論文の最後にあるアンケートを2013年４月に郵送した．このうち45通は，住所変更や転勤などの理由で開封されることなく返送された．回答は無記名で郵送にて回収したが，164通が戻ったので回収率は33％となった．アンケートは２部構成となっており，第１部はUCとサーベイランス法について，第２部はlow-grade dysplasiaの扱いについてであったが，後者は使用した写真を出版する許可を患者から得ていなかったため本論文では省略した．アンケートは設問により選択式・自由回答式のどちらかの回答法で構成されている．このため，数量での回答は５段階にカテゴリー分けして解析した項目もある．
統計解析と倫理数量のデータはMann-Whitney U-testで解析し，カテゴリーのデータはχ 2検定を使用した．P値が0.05未満を統計学的な有意差とした．この研究は東京大学医科学研究所の倫理審査委員会で承認された（承認番号24-73-250403）．
回答者の卒年に特に偏りはなく，81％（134/164）が消化器内科医で12％（21/164）が消化器外科医，その他は小児科医，小児外科医，病理医であった．51％（83/164）が大学病院以外の病院勤務，45％（74/164）が大学病院勤務であった．女性は13％（21/161）しかいなかった．今までの内視鏡（IBDに限らない）の経験数が300例未満の回答者は９％（13/152）しかなく，中央値が3,000例であった．以上の特徴をまとめると，回答者の卒後経過年数はまちまちだが，多くは十分な件数の内視鏡を経験していた．
UC症例経験数とそのうちの大腸癌合併症例数それぞれの回答者が診療しているUC患者数は０から1,500で中央値は100例であった．この分布は正規分布のパターンに似ていた（Figure 1-a）．対照的に大腸癌を合併したUC患者数は２つのピークがあった：回答者の30％（49/164）は１例の経験もないのに対し，26％（43/164）の回答者は４例以上の経験があった（Figure 1-b）．回答者の34％（55/164）は異型上皮（dysplasia）を伴ったUC患者を経験したことがなかった（Figure 1-c）．68％（109/161）は進行大腸癌合併症例や癌による死亡例を経験していなかった（Figure 1-d）．
サーベイランス内視鏡（SCS）を行った患者数と大腸癌（CRC）の発見数．
a：総UC患者数．
b：CRC合併UC患者数．
c：異型上皮合併UC患者数．
d：進行または死亡した潰瘍性大腸炎患者数．
回答者の89％（145/163）はSCSを施行していた．外科医や小児科医など自分ではSCSをしない回答者もいた．しかしSCS施行医の68％（82/121）はSCS施行例が100例以下であった（Figure 2-a）．回答者の51％（69/135）は自分ではUC患者の大腸癌を発見したことがなく，２つ以上発見した回答者は24％（32/135）だった（Figure 2-b）．回答者の36％（47/132）は異型上皮を発見したことがなかった（データ省略）．したがって多くの医師はやや少なめの症例数でしかSCSを行っていないため，大腸癌を合併したUC患者を発見することがないかごく少数例に留まっていた．
サーベイランス内視鏡（SCS）の施行数と大腸癌（CRC）発見患者数．
a：SCSを施行したUC患者数．
b：SCSにおけるCRC発見患者数．
サーベイランス・プログラムに入れる患者の基準についての回答をFigure 3とFigure 4に示す．ガイドライン通り全大腸炎型と左側大腸炎型（遠位大腸炎，すなわち直腸とS状結腸のみの炎症，を入れるか入れないかは別にして）をSCSの対象とした回答者がSCSを行っている回答者の59％（80/135）であった（Table S1：出典Digestive Endoscopy 2017；29） 8）～12）．しかし，最も頻度の高い回答は，罹患範囲に関わらず全例に対しSCSを行うというものだった（38％；51/135）．Table S1に示すように直腸炎型の患者をSCSに入れることは勧められていないのでこの38％の回答者はガイドラインを遵守していないことになる．
サーベイランス内視鏡の対象とする患者の罹患範囲．
E：全大腸炎型．
L：左側大腸炎型．
D：遠位大腸炎（直腸とS状結腸のみの炎症）．
P：直腸炎型．
サーベイランス内視鏡を始める罹病期間．
SCSの対象となる症例の罹病期間について63％（86/137）の回答者は発症後，7-10年経過してから開始するとしていた．一方，20％（28/137）は発症後３年以内にSCSを始めていた（Figure 4）．ガイドラインではTable S1にあるように，6-10年経過してからSCSを開始することが勧められている．今回の調査では回答者の35％（48/136）が発症後6年未満で，1.5％（２/136）が10年を超えてSCSを始めるとしており，これらの回答者はガイドラインの推奨に従っていない．なお，全大腸炎型のSCS開始時期と左側大腸炎型のそれを変えるとの意見も提案されているが，今回のアンケートにはそのような指摘や回答はなかった．
現在のガイドラインでは 4），5）罹患範囲と罹病期間は大腸癌の主なリスクファクターとされているが，この２つの因子以外で効率的に腫瘍を発見するための因子が求められている．このためアンケートでそのような因子を尋ねてみた．慢性炎症（９名），大腸癌の家族歴（４名），高度炎症（３名），原発性胆管硬化症（３名）などが挙げられた．また，SCSの対象者を決めても，必ずしもすべての対象者が実際にSCSを受けるわけではない．このため，個々の対象者のうち実際に検査するのはどの程度かと尋ねると33％（42/127）の回答者は90％以上と答えたが，31％（39/127）は70％未満であった．
Figure 5にSCSの理想的な間隔と実際の間隔を示す．SCSを毎年行うことが理想的だと回答した者は82％（121/147）に達していたが，実際に実行できているのは31％（45/147）でその間隔の中央値は1.5年であった．SCSが理想通りに実行できなかった理由をTable 1に示す．その２つの大きな理由は患者側の要因で，時間（患者が検査のために仕事や学業などの休みを取るため）と検査の辛さだった．その他に挙げられた理由は検査後の症状悪化，検査の効率の悪さ，検査枠が足りないことなどが多く，患者の理解不足や経済的な理由は10％以下であった．
サーベイランス内視鏡の間隔．
サーベイランス内視鏡を妨げる因子．
日本では行政主導で毎年潰瘍性大腸炎患者の登録を行っている．その登録に必要な項目を満たすために患者は内視鏡検査を勧められることがあるが，それは必ずしも異型上皮の発見が目的ではない．しかし回答者の71％（101/141）がその登録があるためにSCSを行いやすくなることがあると回答していた．
生検方法Figure 6-aに示すように回答者の52％（75/143）は異常のある部位のみで生検を行っており（これを標的生検群とする），残りは異常と判断した部位以外も生検を取っていた（これをステップ生検群とする）．ステップ生検群では11％（７/65）しか10cmごとに生検を取っておらず，大多数で解剖学的にあらかじめ決められた部位（例えば，盲腸，上行結腸，横行結腸，など）からステップ生検を取っていた（Figure 6-b）．あらかじめ解剖学的にステップ生検を取る部位を決めている回答者のうち61％（37/61）は大腸全域から生検を取っていたが23％（14/61）は直腸のみ生検していた（Figure 6-c）．回答者全体における生検数の中央値は５個だったが，標的生検群では中央値が３，ステップ生検群では中央値が７であり両者の間には統計学的な有意差が認められた（p＜0.0001；Figure 7）．
サーベイランス内視鏡における生検の方針．
a：生検法（ステップ生検 vs. 標的生検）．
b：ステップ生検の方法：解剖学的部位 vs. 10cmごと．
c：解剖学的部位によるステップ生検の採取法．
サーベイランス内視鏡における生検個数．
続いて白色光では異常のない部位に，何か特別なテクニックを使用してSCSを行っているかどうかを尋ねたところ，49％（71/145）が色素散布を併用し24％（35/145）が拡大内視鏡を行っていた．その他，狭帯域光観察（Narrow Band Imaging）を行っている回答者が８％（12/145）いた（Figure 8）．
サーベイランス内視鏡で併用する特別な方法．
13％（21/157）の回答者は生検のプレパラート標本を自分でも確認していた．病理診断に迷うときにセカンド・オピニオンをしたことのある回答者が22％（34/157）いた一方，セカンド・オピニオンを出せる専門病理医がいない回答者が18％（28/157）いた．残りの約60％の回答者はUCに合併した癌・dysplasiaについての専門病理医を知っていたが，今まで相談したことがなかった．
今まで海外ではこのような話題に対して論文が出されている．３つのキーワード（ulcerative colitis, surveillance, questionnaire）を用いPubmedで検索すると５つの論文が得られた．うち２編はアメリカから，英国，オランダ，ニュージーランドから各１編であった 8）～12）．この論文と今回のデータの比較をTable S2：出典Digestive Endoscopy 2017；29に示す．本研究はこの種の検討としてアジアで初めてであり，消化器内科医のみならず外科医，小児科医を含んでいる点が特色である．さらにこの研究の参加者はIBDを対象とした研究会に参加していたので，IBDに関心が高いと思われる．即ち，今までの検討の対象者としての消化器内科医は肝胆膵や上部消化管の専門家が含まれていたと考えられる．結果にもあるように本研究の回答者が経験した大腸内視鏡検査数の中央値は3,000であり，多くの回答者は大腸内視鏡検査のエキスパートである．このため，今回の結果は日本においてIBDに特別，関心がある医師が行うSCSの現状を表していると考えられるが，最先端の研究者が行っているものとは必ずしも言えない．
今回の結果では回答者の多くがUCに合併した腫瘍を経験していないことが分かった．30％の回答者は大腸癌が未経験で33％が異型上皮の経験がなかった．また，転移のある進行癌や死亡例の経験がある回答者は33％しかいなかった．このような調査はわれわれが調べた限り，類似のものはなく初めて明らかになった項目と思われる．この結果，多くの回答者は自分自身の経験がないため，ガイドライン，文献，専門家の意見を参考にSCSを行っていると推測される．あまり経験のない医師はUCに合併した大腸癌や異型上皮の取り扱いについて知識が不十分なまま治療にあたることもあろう．一つの対策として，このような症例は専門家に任せるか，経験のない医師でも容易に専門家の指示が得られるようにすることが考えられる．別の対策としては，このような患者の治療法について経験の少ない医師に十分な教育をすることも考えられる．
SCSの対象患者現在，世界のガイドラインを比べるとSCSの対象の選定に相違点がある．ヨーロッパやイギリスのガイドラインでは 5），6）遠位大腸炎（直腸とS状結腸のみの炎症）がSCSの対象となっているのに対し，American College of Gastroenterology（ACG）のガイドライン 4）ではこれが入っていない．日本のガイドラインでは全大腸炎型のみがSCSの対象である 7）．われわれの調査では回答者の25％がヨーロッパのガイドラインに，21％がACGのガイドラインに，13％が日本のガイドラインと一致した方針でSCSを行っていることになる．
過去の報告でも同様の質問が行われ 9），10），12）全大腸炎型と左側大腸炎型をSCSの対象とする回答者は24％～68％であり，今回の結果もこの結果に近い．しかし，直腸炎型を含むすべてのUC患者にSCSを行うという回答者は過去の報告では２％～10％であるのに対し，われわれの結果では37％であった．これは日本の医師がSCSをより積極的に行っていることを示しているのかもしれない．
SCSの開始時期SCSの開始時期についてもガイドラインにより違いがある．ACGと日本のガイドラインではSCSは発症後８～10年で開始する 4），7）のに対し，ECCOのガイドラインでは６～８年で始めることを進めている 5），6）．本研究の回答者の多く（68％）は発症後７～10年でSCSを開始すると答えており，最も高頻度の回答は7-8年であった（41％）．この質問は選択式ではなかったが，結果は既報と同様であった．
SCSの間隔ACGと日本のガイドラインでは毎年または２年ごとの検査が勧められているのに対し，ECCOでは患者一人ひとりのリスクに応じて１，３，５年ごとにSCSを行うことが推奨されている．今回の検討では回答者の80％はSCSを毎年行うことが理想的であるとしていたが，既報では22～56％であった．この相違は日本の医師が欧米よりSCSに積極的であるから生じたものなのかもしれない．今回のアンケートでは理想的なSCS間隔の他に実際のSCS間隔も聞いたが，今まで実際のSCS間隔の報告はないと思われる．今回の結果から理想的なSCSの間隔は必ずしも実際のSCS間隔と同等でないと分かった．したがって，実際のSCS間隔はガイドラインを本当に遵守しているかどうかの評価になり得る．また今回の結果で医師は，主に検査に対する患者の辛さや患者の時間を取ることが，SCS間隔において理想と実際が異なる理由としていた．しかし，同じ質問を患者にして，本当にこれが原因であるかどうか確認する必要がある．
生検方法Table S1に示すように，10cmごとに４個のランダム生検を行うか色素内視鏡を併用する標的生検かがECCOのガイドラインで勧められており，ACGのガイドラインではランダム生検が推奨されている．今回の結果では標的生検を行っている75名の回答者のうち34名が色素散布していた．そのため全回答者の24％（34/143）の生検法しか，どちらかのガイドラインの方法とも一致していないことになる．
今回の回答者の全生検数は既報（10個以上）より少なかった．この理由は不明だが，70％の回答者が色素内視鏡を行い，35％が拡大内視鏡を併用しているので（重複あり），このような新しい方法を導入しているので腫瘍の発見に自信があるのかもしれない．したがって方法論をめぐる日本と欧米の比較は有意義と思われる．
最近，SCSに関して画期的な無作為比較試験の結果が発表された 13）．Watanabeらは標的生検がランダム生検に腫瘍の発見率との観点で非劣性であることを示した．この研究は今回のアンケートの後で発表されたものであり，論文発表後はさらに標的生検を行っている内視鏡医が増加すると考えられる．
本研究の限界本研究には限界があり，バイアスを含んでいる可能性がある．例えば，アンケートでの回答は必ずしも実際と同じではないかもしれないし，回答率は33％と高くなかった．参加者を増やした検討が必要であろう．
ガイドラインでは全大腸炎型と左側大腸炎型がSCSの対象であるが，この推奨を遵守している回答者は半数に過ぎなかった．ガイドラインと異なり約半数の回答者が標的生検のみを行っていた．回答者の生検数の中央値は５個だったが，ステップ生検を併用している医師で生検数が有意に多かった．今後はハイレベルのエビデンスを構築しSCSの方法を確立することが望まれる．
アンケートに協力いただいた回答者の先生方に感謝の意を表します．
本論文内容に関連する著者の利益相反：篠崎 大（田辺三菱製薬（株）），久松理一（田辺三菱製薬（株），味の素製薬（株），エーザイ（株），アッヴィ合同会社，（株）JIMRO，旭化成メディカル（株），ゼリア新薬工業（株），第一三共（株），杏林製薬（株），日本化薬（株），アステラス製薬（株），EAファーマ（株）），鈴木康夫（田辺三菱製薬（株），アッヴィ合同会社，ゼリア新薬工業（株），エーザイ（株）），渡辺 守（旭化成クラレメディカル（株），味の素製薬（株），アッヴィ合同会社，エーザイ（株），杏林製薬（株），田辺三菱製薬（株），大塚製薬（株），協和発酵キリン（株），ゼリア新薬工業（株），ユーシービージャパン（株），（株）JIMRO，武田薬品（株），第一三共（株），小野薬品工業（株），（株）ジーンケア研究所，アステラス製薬（株），MSD（株））
IBD Club Jr.研究会は味の素製薬（株）と共催で行われた．
【潰瘍性大腸炎に対するサーベイランス内視鏡のアンケート】
